靶向性药物发现不断变化的景观

靶向性药物发现一直青睐的制药行业的系统性和理性药物设计方法。然而,尽管多年来产生一个广泛的阿森纳的治疗,为市场带来一种新药的成本继续上升。

在本文中,我们讨论的成本开发一种药物,是什么让一个好的药物目标,靶向性药物发现的挑战和好处以及靶向性方法与表型领导方法。我们也探索新的和创新的技术,有助于提高早期有针对性的药物发现,包括人工智能领域的高度期待。最后,我们考虑有针对性的药物发现的重要性在不断COVID-19流行和如何将这些方法可以帮助我们更好的为未来的全球健康危机做好准备。

数十亿美元的价格

这已经不是什么秘密,为市场带来一种新的药物是非常昂贵和耗时。据估计一种新药的成本为26亿美元,和持续时间从概念到市场在12 - 15岁之间。¹“这显然是不可接受的,我们花那么多钱在开发一种药物…我们是一个效率低下的行业,我们必须让药物市场更少的钱,”理查德•天使博士说平移药物发现集团伦敦大学学院。

事实上,药物发现的失败率是很高的。惊人的9失败的药物在临床阶段的发展,和许多药物都没能进入临床试验。²

据天使行业面临的主要挑战是选择好的药物靶点的:“有一件事是不可以改变的药物发现项目目标。一旦你启动你的项目你可以改变化学,或化验,但目标是固定的…因此,这是值得花大量时间确保您识别一个好的目标。”

如何成为一名优秀的药物目标?

面临在一个关键挑战确定好目标是能够识别和合并有价值的信息从许多不同的来源。理想情况下,你想要一套好的临床适应症和科学数据从人类病理学、基因组关联研究,以及超表达和/或基因敲除研究来支持一个特定的目标。天使解释说,“你必须确保针对疾病的目标实际上是制药——可以调制由小分子吗?”

其他指标的目标包括其新颖性以及预先存在的安全方面的知识。“安全调制的目标是可能的吗?Overactivation或抑制可能恶化的疾病或产生症状比疾病本身更糟…我们也看看临床试验相关的作用机制,他们顺利吗?有退出吗?我们可以了解为什么这些试验可能已经停止,或者我们可以了解这个目标的有效性,”天使说。

此外,天使强调结构信息的目标往往是高度可取:“真的很好当我们能理解蛋白质的三维结构,我们目标,并使用这些信息来设计一个更好的复合更快。”

“我们也很难思考如何测试化合物在诊所……我们寻找测量与目标相关的生物标志物…最好的情况是,你可以用一个简单的血液测试测试它。”

拥有一个稳固的协作网络的临床医生、学者和工业合作伙伴也是非常重要的。”其中一个优点做药物发现在大学设置,您可以使用一些最好的科学领域的专家和链接到更广泛的合作网络很容易,”解释了天使。

靶向性和表型为基础的药物发现

靶向性和表型为基础的药物发现方法经常被彼此对抗。而有针对性的方法集中在识别分子目标第一,表型的方法专注于发现恢复特定的细胞表型的化合物。如果一个可取的表型变化是观察,工作是针对找出的作用机制。从历史上看,表型方法带来了更多“first-in-class”药物而有针对性的方法带来了更多的“一流”的药物。³

理查德认为“靶向性药物发现有一个优势,因为它允许你单独分离出问题和目标。例如,如果问题是药物不能进入细胞,那么你可以很快发现并尝试修复它,如果它不是正确的形状与生物目标你可以模型三维化学结构和试着解决这个问题。表型方法面临的挑战在于,你想进行多参数优化在一个试验可很难解释……肯定说,这两种方法相互依存和非常有价值的。”

靶向性药物发现的未来——人工智能和超越

在过去的几年里,有很多的兴趣人工智能(AI),试图改善早期药物发现和降低成本的市场的新药。⁴最近,几家大型投资了新的AI-driven生物技术公司。⁵这些公司的多数采用人工智能来帮助意义的巨大的科学文献和不断增长的病人基因组、蛋白质组和转录组数据集,综合这些信息生成新的药物靶点。一个最近的例子是伦敦帝国理工学院之间的合作和仁慈的AI快速识别repositionable药物帮助治疗COVID-19。⁶

专家王教授罗斯查尔默斯大学机器学习和人工智能技术,瑞典说“药物设计的过程将在未来10到15年内几乎完全自动化,从目标选择、筛选、定量构效关系学习(定量结构活性关系),新化合物的合成。这将会发生,因为机器比人类更好的在这些类型的决策,因为由此产生的过程将会更快的和成本有效”。

王广为人知的是他工作发展中机器人的科学家“亚当和夏娃”——一个演示如何早期药物发现可以使用高通量自动化机器人和人工智能。⁷”前夕我们自动化的早期药物设计。夜可以自动运行化合物通过其合成生物学分析。当足够的化合物被发现,夜然后停止测试化合物从图书馆,跑更多信息分析化合物。夜用“活跃”机器学习从其选择新的化合物库,旨在优化统计模型的改善…我们通常证明这种药物筛选的方法的成本效益比测试整个图书馆。”

机器人科学家“夏娃”。来源:曼彻斯特大学

天使开放是关于人工智能的使用药物发现,但仍有待完全信服。“没有神奇的子弹,”他说,但认为“有自动合成大量科学文献的方法有其优点…药物发现行业需要这样…但最终生物学为王。”

一种新的靶向性技术,天使认为可能是一个真正的改变称为蛋白质水解的目标嵌合体或“PROTACs”。这种方法侧重于设计小分子,可以绑定到你的目标利益和E3连接酶,目标是拖和标记的退化。 ⁸ 确定工作也正在进行之中使用光药理学PROTACs可以更精确地目标。“这是一个很聪明的方式调节目标表达式使用小分子…这将没有十年前被认为是可能的。“PROTACs现在开始进入临床的发展阶段。

靶向性药物发现如何帮助我们更好地准备全球大流行?

不确定性的有效的药物可用于治疗COVID19,和几个引人注目的纸,包括臭名昭著的羟氯喹的论文^9*——我们问天使target-focused药物发现能够帮助我们更好地准备为未来的全球大流行:“最主要的事情之一来加速药物发现过程中光的挑战…我们相信有重大投资不足特别是抗病毒药物发现和药物发现的冠状病毒在过去的10 - 20年”。因此,天使和他的同事们已经建立了一个非盈利公司专注于冠状病毒。

“我们想要开发一个投资组合的20- - - - - -40将化合物显示了对一系列积极的冠状病毒,因此当这些候选人未来的流行出现您可以快速配置文件作为一个潜在的治疗,”天使说。

确定好的目标抗病毒药物是理论上比寻找更加直接的目标更复杂的疾病,如阿尔茨海默氏病或癌症的机械的景观不太好理解。病毒基因组小,一般情况下,您可以将精力集中在病毒进入或病毒复制。“我们的重点是抑制病毒复制后专门通过聚合酶-序列同源性,特别活跃的站点之间不同的冠状病毒毒株的聚合酶是非常高的。我们合理地相信一个好的抑制剂对菌株将有一个很好的交叉成未来可能出现。”

引用

1。DiMasi是的,格拉博夫斯基汞、汉森RW。制药业的创新:新研发费用的估计。j .卫生经济学。2016;47:20-33。doi:10.1016 / j.jhealeco.2016.01.012
2。保罗•SM Mytelka DS, Dunwiddie CTet al。如何提高研发效率:制药行业的大挑战。Nat。启药物。2010;9:203 - 214。doi:10.1038 / nrd3078
3所示。Swinney特区表型与first-in-class药物靶向性药物发现。中国。杂志。其他。2013:93;299 - 301。doi:10.1038 / clpt.2012.236
4所示。Burki t .药物开发的新范式。柳叶刀数字医疗。2020:2 (5);E226-E227。doi:10.1016 / s2589 - 7500 (20) 30088 - 1
5。穆林r .投资者回增高药物公司。化学与工程新闻。2020:98;14-14。
6。理查森P,格里芬,塔克C et al。2019 - ncov Baricitinib作为潜在的治疗急性呼吸道疾病。《柳叶刀》。E30-E31 2020:395 (10223)。doi:10.1016 / s0140 - 6736 (20) 30304 - 4
7所示。威廉姆斯K, Bilsland E,火花等。便宜更快的药物开发验证的重新定位与被忽视的热带疾病的药物。j . r . Soc。接口。2015:12。doi:10.1098 / rsif.2014.1289
8。太阳X,杨高H, Y等。PROTACs:太好了学术界和产业界的机会。钙信号。目标。其他。2019:4。doi:10.1038 / s41392 - 019 - 0101 - 6
9。用先生、德赛SS Ruschitzka F,帕特尔。羟氯喹治疗或氯喹有或没有一个大环内酯物COVID-19:跨国注册表分析。《柳叶刀》。2020年。doi:10.1016 / s0140 - 6736 (20) 31180 - 6*本文已经被收回