嵌合抗原受体T (CAR-T)细胞疗法允许对患者的T细胞进行基因修饰，以显示肿瘤细胞蛋白质的受体，导致结合和破坏。这种疗法自20世纪80年代末由免疫学家提出以来已经取得了长足的进展变色龙Eshhar以色列魏茨曼科学研究所的研究员。2017年，第一批CAR-T疗法(专注于B细胞恶性肿瘤)获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准。这些疗法改变了恶性血液病的治疗格局，但也存在几个显著的缺点:

• CAR-T疗法可以诱导细胞因子释放综合征(CRS)，这是一种潜在的致命的细胞因子快速释放
  
  
• CAR-T细胞主要是从癌症患者自身的血细胞中提取出来的，在经过连续的前几轮化疗后，患者的T细胞功能可能会降低
  
  
• 制造这些自体CAR-T疗法所需的制造成本和时间限制了患者获得这些极其昂贵的治疗方法
  
  
• 危及生命的移植物抗宿主病(GvHD)的风险，其中供体T细胞将患者识别为外来者并攻击宿主，阻止了在没有广泛的基因编辑策略的情况下使用供体T细胞
  
  
• CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤以外的情况下疗效有限。¹

自然杀伤细胞(NK)有潜力解决T细胞的这些不足，并正在成为一种安全有效的治疗几种难以治疗的癌症的模式。²在20世纪70年代中期发现的NK细胞被描述为一种单独的淋巴细胞，可以自发或自然地杀死肿瘤细胞。在此后的几年里，科学界关注它们在病毒感染中的重要作用。直到最近，它们在肿瘤免疫生物学中的作用才重新回到了最前沿。

T细胞具有相对有限的一组识别癌细胞的受体，与之相反，NK细胞表达多种独特的受体，包括广泛识别致癌应激的NKG2D和与肿瘤特异性抗体结合的CD16，以及许多其他通常不表达在T细胞上的受体。在这些受体的触发下，NK细胞的杀伤途径与T细胞的杀伤途径非常相似，即穿孔素和颗粒酶介导的细胞毒性，因此，两种细胞的杀伤能力非常相似。然而，NK细胞与T细胞的区别在于其独特的能力，而不仅仅是杀死肿瘤细胞。NK细胞是关键细胞因子的强大生产者，如IFNg，使下游免疫反应极化，趋化因子如Xcl1和Ccl5，可以招募免疫系统的其他细胞，如树突状细胞，到癌症微环境，并“启动”整个免疫系统更广泛的抗肿瘤反应。

虽然我们对这些细胞的临床用途的理解仍处于起步阶段，但许多令人兴奋的方法正在进行测试——包括诱导多能干细胞(iPSC)来源的NK细胞、扩大的脐带血或成人供体来源的NK细胞和记忆NK细胞，这些细胞保留了先前激活的表观遗传特征，可以对未来的刺激做出更快的反应。在这里，我们讨论这些NK细胞疗法的潜在好处。

NK疗法:安全、普遍

通过广泛的临床试验，NK细胞疗法已被证明具有非常好的耐受性。它们与CRS或神经毒性、CAR-T治疗的临床严重并发症无关，并且在不匹配的环境下使用时不会诱发GvHD。因此，与t细胞疗法相比，NK细胞的安全性有了显著提高，同时在广泛的癌症中仍然有效，并可能用于治疗原本无法耐受t细胞疗法的患者。

这种增强的安全性为NK细胞提供了更多的可能性——包括使用来自通用供体的NK细胞的能力。因为NK细胞不会引起GvHD，供体NK细胞不需要与受体相匹配。在不匹配的环境中，NK细胞的功效似乎得到了改善，可能是由于KIR(杀伤细胞免疫球蛋白样受体)与HLA(人类白细胞抗原)的相互作用发生了改变。避免耗时的配对对癌症患者极为有利，因为对他们来说，每一分钟都很重要。

病人可访问性

增强的NK细胞安全性开启了另一种令人兴奋的可能性:就像我们“储存”血液以备将来使用一样，NK细胞可以“储存”并作为一种“现成”的治疗方法用于癌症患者——就像O型血一样普遍和珍贵——根据需要解冻并注入任何癌症患者。

要启用现成的实用程序，有几个挑战需要解决。理想的情况下，NK细胞可以通过单个捐赠者的捐赠来扩增，从而产生多剂量的NK细胞。在保持NK细胞抗肿瘤功能的同时，如何以最佳方式大量繁殖NK细胞是一个活跃的研究领域。此外，NK细胞不像其他类型的细胞那样耐受冷冻，这一直是该领域的一个重大挑战。如果这两个问题能够得到解决，那么大量强大的抗肿瘤细胞的产生就能以低廉的成本生产出来，并根据需要注入到任何癌症患者体内，这有望彻底改变癌症治疗。

实体肿瘤治疗

癌症中最大的未满足的医疗需求之一是对检查点(即PD1、PDL1、CTLA4和其他)抑制无效的患者的治疗。虽然许多机制可能导致对检查点抑制缺乏反应，但一个重要的机制是通过HLA逃避T细胞的肿瘤反应。事实上，免疫编辑是癌症的一个公认的标志，60-90%的癌症失去或下调HLA，这一比例在检查点治疗的免疫压力后可能会增加。^3.

NK细胞被HLA的表达所抑制，可以被认为是T细胞逃避的一种平衡。因此，当肿瘤下调HLA以逃避t细胞的反应时，它们使自己更容易受到NK细胞的杀伤。因此，这些检查点治疗失败的患者，在许多肿瘤类型中，可能富集了潜在的NK反应，使他们非常适合NK细胞治疗。

此外，许多实体肿瘤适应症现在已经批准可用的IgG1单克隆抗体(例如，用于头颈癌的ERBITUX®(西妥昔单抗)和用于乳腺癌的HERCEPTIN®(曲妥珠单抗)。通过CD16的表达，NK细胞可以利用这些抗体作为“桥梁”，增强对癌细胞的识别和杀伤。⁴在这一领域，人们普遍认为，对这些疗法的应答者自身通常具有高活性的NK细胞——来自通用供体的NK细胞过过性转移是否可以填补那些已经没有高活性NK细胞的患者的这一角色?

作为一种细胞疗法，NK细胞比T细胞有几个强大的优势，包括安全性、普遍性、患者可及性和在免疫治疗中的差异化作用。实现这一潜力的最佳方法目前尚不清楚，但仍有进一步的机会来确定最佳的NK细胞疗法，包括选择最佳供体、细胞来源或选择性地诱导更活跃的NK细胞表型。来自几种不同方法的一系列令人兴奋的临床数据将告诉我们NK细胞的潜力是否可以实现。

引用:

1. Stoiber S, Cadilha BL, Benmebarek MR, Lesch S, Endres S, Kobold S.嵌合抗原受体设计在癌症治疗中的局限性。细胞。2019;8(5): 472。doi: 10.3390 / cells8050472．

2. 鲍德·T, Krummel MF, Smyth MJ, Barry KC. NK细胞-癌症周期:NK细胞免疫疗法的进展和新挑战。Nat Immunol。2020;21:835 - 847。doi.org/10.1038/s41590 - 020 - 0728 - z．

3. Cornel AM, Mimpen IL, Nierkens S. MHC类I在癌症中的下调:癌症免疫治疗的潜在机制和潜在靶点。癌症．2020;12(7): 1760。doi: 10.3390 / cancers12071760．

4. Gauthier M, Laroye C, Bensoussan D, Boura C, Decot V。 自然杀伤细胞和单克隆抗体:成功对抗肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒性的两个伙伴。暴击Rev 1 /血红。2021;160:103261。doi: 10.1016 / j.critrevonc.2021.103261．

阿布T作者:

瑞安·沙利文是Wugen的副总裁兼NK研究主管，Wugen是一家开发业界最佳的、现成的实体肿瘤扩展记忆NK细胞疗法的公司。