治疗性抗体革命

抗体是我们免疫系统的重要组成部分，是目前增长最快的一类已获批准的生物制药药物．我们探讨了治疗性单克隆抗体的过去、现在和未来。

在20世纪70年代，科尔赫和米尔斯坦的诺贝尔奖获奖作品使研究人员能够无限地在培养中使用杂交瘤技术生产单克隆抗体。这一关键创新为治疗性抗体的开发铺平了道路。

英国南安普顿癌症研究中心的Mark Cragg说:“当我们有免疫反应时，我们通常会对病原体的不同部分产生大量不同的抗体。”“单克隆抗体技术使我们只需要针对特定抗原的单一抗体，就可以在培养中无限地生产它。”

1986年，食品和药物管理局(FDA)批准了第一个治疗性单克隆抗体预防移植排斥反应。到2019年底，共有79种基于抗体的药物获批治疗一系列自身免疫疾病传染病和癌症许多可能令人兴奋的疗法也在酝酿中——包括抗艾滋病毒或埃博拉病毒．

随着抗体工程技术的最新进展有助于进一步加快进展，治疗性抗体将在未来许多年仍然是药物开发领域的一个特征。

抗体产生的进化

堪萨斯大学助理教授Brandon DeKosky说:“抗体本质上是一种非常精确的方法，可以让身体专门针对任何蛋白质进行免疫破坏。”

这些y型蛋白质在一端有一个可变的结合域，可以识别病原体上的特定蛋白质(或抗原)并与之结合。在另一端，它们有一个恒定的区域，与免疫细胞上的其他分子相互作用，引发反应。总的来说，我们身体的抗体生成细胞大军——B细胞——有识别无数抗原的潜力。

Cragg说:“你可以产生针对特定目标分子的抗体，然后用它来阻止或操纵目标的工作方式。”

传统的杂交瘤技术包括给小鼠注射抗原，然后分离并使单个b细胞克隆永生，以产生特定的抗体。

克拉格解释说:“但是当你把这种类型的抗体注射到人体内时，他们的免疫系统会引发抗小鼠反应，这可能会限制它们的有效性，并可能导致严重的副作用。”

下一代人 嵌合人抗体 ， 将小鼠抗原结合区域置于人体框架内。

Cragg说:“今天我们仍然使用嵌合抗体作为药物——其中最成功的一种是利妥昔单抗，它被用于治疗淋巴瘤和自身免疫性疾病。”

取代越来越多的小鼠抗体区域导致了“人源化”抗体，其中仅剩下的小鼠来源的氨基酸是那些与抗原直接接触的氨基酸。

但是最新一代的治疗性单克隆抗体完全是人类的。这些抗体要么是通过基因工程改造成携带人类抗体基因的小鼠产生的，要么是通过重组显示筛选技术产生的，该技术涉及将人类抗体基因序列文库插入噬菌体或酵母中。

Cragg解释说:“基本上，你表达你的抗原，然后遍历你的显示库，找到一个与它结合的抗原。”

这种产生单克隆抗体的方法的一个主要优势是与传统杂交瘤技术相比，它的速度快:“你可以从三到六个月的时间来产生抗体，降低到只有一到两周，”Cragg说。

筛选技术的进展

DeKosky说:“显示平台是非常棒的技术，它导致了我们今天使用的许多单克隆抗体药物。”

但在实现组成每个抗体的重链分子和轻链分子的原生配对方面存在一个问题。在自然界中，这些基因位于不同的染色体上，多肽链只是成对的后翻译。创建显示文库的传统方法包括收集一组重链基因和另一组轻链基因，然后将它们随机组合在一起。

DeKosky解释道:“在此之前，显示屏需要随机搜索包含大量非原生配对的库的组合，以便找到绑定。”

这些非原生基因配对可能导致抗体质量不够好，无法成为有效的治疗药物。但 更新的展示平台 年代 通过将重链和轻链基因物理连接在一起，维持人类抗体的天然配对。

DeKosky说:“我们可以使用这些显示库来筛选数以百万计的本地配对抗体，以比杂交瘤技术更快、更强大的方式找到可以与抗原结合的天然人类抗体。”

基因组技术的巨大飞跃

下一代测序的低成本也从根本上改变了研究人员的工作，使他们能够快速对图书馆屏幕生成的数据进行大规模分析。

DeKosky说:“我们不需要花4个月的时间来研究50到100个基因，我们只需要两周的时间来研究50到10万个基因。”“所以这真的改变了我们理解和挖掘患者免疫反应的方式。”

另一个改变游戏规则的是快速DNA合成，这就不需要用PCR来物理识别和恢复基因。

“如果你能给它排序，你就能合成它，克隆它，制造它，”DeKosky描述道。

在确定抗体后，研究人员还可以选择进行基因工程来进一步提高其结合亲和力——这一过程被称为亲和力成熟。

Cragg解释说:“你可以有效地对抗体结合位点进行随机改变，将这些序列放入显示库中，并进行另一次筛选，以找到结合更紧密的序列。”

6优化重组抗体表达的步骤

单克隆抗体(mAbs)是生物科学和医学领域的先驱，在研究和药物开发中发挥着越来越重要的作用。为了满足这种不断增长的需求，研究人员开发了加速抗体生产的替代方法——重组抗体(rAbs)的生成，通常在哺乳动物细胞系中。在本白皮书中，发现优化rAb表达的步骤。

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了解免疫系统

建立我们对抗体如何与免疫系统的其他成分结合的知识，将导致治疗方法的发展，改变抗体的行为方式。

Cragg说:“下一个前沿更多的是一个智力或设计问题——知道你想让药物在体内达到什么效果，以及你将如何做到这一点。”

例如，癌症研究人员正试图更多地了解抗体活性的最重要决定因素之一，即与抗体的有效相互作用 免疫细胞表面的Fc受体 ．

DeKosky说:“我们看到了增强T细胞反应的治疗方法的早期迹象。”“在未来的几十年里，我认为我们将使用抗体以这样或那样的方式招募越来越多的细胞。”

我们也有可能看到更多的发展 双特异性抗体 这种抗体可以同时针对两种不同的抗原。

Cragg评论道:“它们更加复杂，因为它们能够同时引入更多机制。

治疗性抗体没有限制

在未来几年，我们可能会看到新的更好的抗体和更个性化的治疗方法的发展。但展望未来，将抗体输送到患者体内的方式可能会发生根本变化。

“在未来10年内，我们将拥有一个更大的不同单克隆抗体的武器库，并更好地了解用哪种抗体治疗哪些患者以及以何种组合治疗，”Cragg预测。“从长远来看，我们可能根本不需要在体外产生抗体，而是将DNA结构引入患者体内，在现场制造抗体，这将使其便宜得多。”

研究人员对治疗性抗体的未来越来越感到兴奋。

“我认为在某些方面，我们才刚刚开始探索这些分子的真正功能，”DeKosky总结道。