与Josef Penninger教授的对话:COVID-19治疗之旅

血管紧张素转换酶2 (ACE2)是SARS-CoV-2病毒用作进入和感染宿主细胞的通道的受体，最近几个月因错误的原因引起了广泛关注。但它是否也指出了摆脱这场大流行的出路?在接受科技网络采访时，著名免疫学家Jose188金宝搏备用f Penninger教授——绰号“ACE2先生”——解释了他为什么这么认为，并讨论了从可溶性ACE2受体APN01测试中获得的最新临床数据。

ACE2的历史

教授 约瑟夫·潘宁 是主任吗 生命科学研究所 温哥华的英属哥伦比亚大学，而且维也纳分子生物技术研究所的小组负责人。他的团队横跨两大洲的两个实验室，采用整体方法来研究人类生理和疾病，探索癌症、免疫、神经科学、心血管系统、循环系统和糖蛋白组学——仅举几个重点领域的例子。简而言之，彭宁格是现代医学和生物研究领域的“多面手”。

在2001年, 《时尚先生》 预言彭宁格会成为" 我们时代最伟大的科学家 ”。在他30岁出头的时候，他定期在著名期刊上发表论文，并获得越来越多的赞誉。

第二年，潘宁格在多伦多的研究小组发表了一篇文章 自然 血管紧张素转换酶2 (ACE2)的研究，这让他在接下来的几年里被戏称为“ACE2先生”。¹“我们不是第一个发表基因序列的团队ace2基因——这个荣誉属于另外两个群体，”他说。“但作为基因工程师，我们制造的是基因敲除小鼠。”通过这些基因敲除小鼠，科学家们第一次证明了ACE2调节心脏功能在活的有机体内，除了映射之外ace2基因转移到X染色体。

这项研究的意义在当时多少被忽视了，这是一个在科学界经常出现的具有讽刺意味的故事。“我记得当我们克隆ACE2时，我真的很兴奋，所以我和大学的一位资深科学家谈了谈。他告诉我，我应该停止这个项目，因为它完全无趣，因为我们已经知道了关于肾素-血管紧张素系统的一切，”彭宁格说。他笑着补充道:“如果某个高层告诉我，我不应该做某件事，那么真的去做可能是个好主意，这会给我增加额外的动力。”

之前自然论文发表后，研究人员发现ACE2也在肺中表达，这是一个“没有任何意义”的奇怪发现。¹他们想弄清事情的真相。“我所有的博士后都在研究小鼠重症监护病房的模型，这样我们就可以研究急性肺损伤。当时，在2000年到2003年之间，地球上可能有两到三个小组这样做。原因是很难建立稳定和可重复的模型。我的博士后们花了很多年的时间让这个模型运行起来，然后我们用它来研究ACE2。我们发现，当我们在动物模型中删除ACE2时，肺损伤严重得多。肾素-血管紧张素单位是肺损伤的重要组成部分。”²

随之而来的是非典

同时在2003年，一种名为 严重急性呼吸综合征（非典） 由一种新型冠状病毒(现在被称为SARS-CoV)引起的病毒开始传播，引发严重的肺炎，患者往往会受到致命的肺损伤。基于细胞的模型指出ACE2是病毒的功能性受体。⁴

彭宁格和他的同事拥有当时世界上唯一的ACE2基因敲除小鼠模型，他们把模型送到了中国，这样研究人员就可以用SARS-CoV感染模型。研究结果发表在自然医学概述第一个基因，在活的有机体内证明ACE2实际上是SARS-CoV病毒的一个重要受体，而且SARS-CoV感染会降低ACE2的表达。“我们把一个和一个放在一起。病毒利用ACE2进入细胞，并在此过程中会使ACE2表达。如果ACE2下调，细胞表面ACE2的酶功能就会丧失，从而导致损伤和炎症。”这解释了在SARS患者中观察到的呼吸道症状。

彭宁格和他的团队发表了其他一些论文，进一步描述了ACE2在SARS感染中的影响、疾病的严重程度以及对心脏、肺和肾脏等重要器官的保护作用。”他说这项工作很漂亮，很受欢迎，并感谢他以前的博士后学生 由美子Imai 而且 凯基库巴地毯 感谢他们的贡献。

然而，在2005年，世界卫生组织(世卫组织)宣布SARS已得到控制。当然，现在所有人都在说“管他呢”。这是一项漂亮的工作，但它没有任何相关性，因为没有SARS，”彭宁格回忆道。快进到2020年，新型冠状病毒SARS-CoV-2让生活戛然而止，这项研究被宣布“无关紧要”的讽刺让人感到苦涩。

大型制药公司开始使用rhACE2

潘宁格没有被批评者吓倒，继续研发rhACE2，并在急性肺损伤中进行测试。他的逻辑是，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)不仅仅是病毒感染的症状，它可能有很多原因，因此这种潜在的治疗方法的应用范围超出了SARS等传染性疾病。Apeiron将rhACE2命名为APN01，并已进入治疗ARDS的I期开发阶段。

大型制药公司听说了APN01和2010年的Apeiron 宣布 该公司与该公司签署了2.07亿英镑的协议 葛兰素史克公司 该公司获得了可溶性ACE2受体的独家权利，该受体成为GSK2586881。

GSK2585881的临床试验结果发表在该杂志上 急救护理 该研究指出:“GSK2586881在ARDS患者中具有良好的耐受性，RAS肽的快速调节表明靶点参与，尽管该研究未能检测急性生理学或临床结果的变化。”⁵

在2018年至2019年期间，GSK进行了“清理”，并做出了一些重大改变。该公司终止了包括GSK2586881在内的几种呼吸系统产品的进展，并将其投资组合重新转向肿瘤学。“我们的呼吸系统业务……长期以来一直是GSK研发的驱动力，我们在这方面非常成功……但它也相当平淡。”增长预期不大，”GSK肿瘤学主管阿克塞尔•胡斯(Axel Hoos)表示 标普全球 在2018年。因此，GSK2586881于2019年回归Apeiron，并在SARS-CoV-2出现前几个月再次成为APN01。

然后是SARS-CoV-2

我问彭宁格，当消息传出时，他最初的想法是什么新型冠状病毒爆发．他回忆道:“我的脑海中立即闪现出，ACE2一定是SARS- cov -2的目标受体，因为SARS和SARS- cov -2的刺突蛋白之间有相似之处。”果然，他是对的。随着COVID-19死亡人数开始迅速攀升，科学家、行业领袖和全球当局聚集在一起寻找一种有效的方法有效的治疗对抗病毒。

2020年4月，Apeiron宣布该公司已获得奥地利、德国和丹麦监管机构的批准，可以启动一项新业务二期临床试验在200例严重感染的COVID-19患者中检测到APN01。此前，APN01在SARS-CoV-2细胞模型和人源性细胞中进行了临床前测试瀑样．类器官通常被称为“迷你器官”，是三维细胞培养物，在一定程度上可以概括器官的复杂性。

彭宁格认为，APN01可能是“你能想到的最合理的治疗方法之一”，它超越了能够中和病毒的抗体疗法。在一份新闻稿中，亨宁·邦加德教授该临床试验的首席研究员、哥本哈根大学健康与医学科学学院的教授说:“我们渴望参与这项非常有前景和关键的研究。APN01是一种先进的候选药物，具有非常强的双重理由，可能为对抗COVID-19大流行提供重要的治疗贡献。”

APN01的第一批COVID-19患者数据

今天，一篇论文发表在《柳叶刀呼吸医学》描述了一名45岁的严重COVID-19女性患者在9天内首次同情心地使用APNO01。⁷研究表明，APN01保留了其酶活性。“这是非常重要的数据，”彭宁格说188金宝搏备用就在这项研究发表前不久。“它为我们提供了有关酶是否仍在患者体内发挥作用的信息。我们假设是，但我们当然必须这么做显示是的。”

在9天的时间内，输注APN01与几种疾病相关介质水平的逐渐降低有关，此外病毒血症的迅速消失，以及气管样本和鼻咽拭子病毒滴度的延迟降低。

此外，APN01的输注没有对患者的适应性免疫反应产生不利影响，这是一个巨大的考虑因素，Penninger说188金宝搏备用技术网络:“你可能会说，如果我们的分子与病毒结合，它可能会以某种方式转移病毒，使免疫无法发挥作用，使疾病变得更糟。现在我们知道了这个问题的答案——看起来也是非常好。”

当然，这些数据只是从一个病人身上获得的，这是必须考虑的。然而，这是一个积极的开始，二期APN01临床试验仍在招募中。

APEIRON Biologics首席执行官Peter Llewellyn-Davies在一份新闻稿中表示:“我们很高兴我们的候选药物APN01可能帮助这位患者克服了这种威胁生命的疾病，并有信心在我们正在进行和进展的关键临床II期试验中证实这些积极的结果。这本著名期刊的进一步科学验证鼓励我们努力提供有效的治疗COVID-19，造福患者和社会。”

当被问及他是否对APN01的未来感到乐观时，彭宁格立即回答道:“当然。这里的科学，我和其他公司正在做的，都指向同一个方向。在病毒载量和器官保护方面，观察APN01如何发挥作用将是很有趣的。我们知道，COVID-19对身体周围的组织有其他长期影响。ACE2解释了这种分布。”

潘宁格听起来很自信，但并不傲慢。很明显，他真的相信APN01背后的科学;毕竟，他在多年的研究生涯中一直致力于探索这一问题，并在此过程中忽视了批评。但在全球大流行的背景下，临床数据是一切。

“我们不知道的是:我们应该用多少剂量?哪个时间进行治疗是正确的?我们应该早点开始吗?该临床试验正在COVID-19重症患者中测试该药物。如果在病情不严重的患者身上进行测试，效果会更好吗?这就是我们所面临的问题，这就是我们进行仔细临床试验的原因。”“我对科学完全有信心，但临床结果——让我们看看数据告诉我们什么。”

Josef Penninger接受了技术网络科学作家Molly Campbell的采访。188金宝搏备用

引用:

1. 马志强，王志强，等。血管紧张素转换酶2是心脏功能的重要调节因子。自然．2002;417(6891): 822 - 828。doi: 10.1038 / nature00786。

2. 黄志刚，王志刚，王志刚，等。血管紧张素转换酶2可预防严重急性肺衰竭。自然．2005;436(7047): 112 - 116。doi: 10.1038 / nature03712。

3. Fountain JH, Lappin SL。生理学，肾素-血管紧张素系统．《金银岛》(FL): StatPearls Publishing;2020.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470410/．2020年9月24日访问。

4. 李伟，王志强，王志强，等。血管紧张素转换酶2是SARS冠状病毒的功能性受体。自然．2003;426(6965): 450 - 454。doi: 10.1038 / nature02145。

5. 王志强，王志强，等。重组人血管紧张素转换酶2治疗急性呼吸窘迫综合征的临床试验。急救护理．2017;21(1): 234。doi: 10.1186 / s13054 - 017 - 1823 - x

6. 王志强，王志强，等。使用临床级可溶性人ACE1抑制工程人类组织中的SARS-CoV-2感染。细胞．2020;181(4): 905 - 913. - e7。doi: 10.1016 / j.cell.2020.04.004。

7.李志强，李志强，等。人重组可溶性ACE2在重症COVID-19中的应用。《柳叶刀呼吸医学》．doi: 10.1016 / s2213 - 2600 (20) 30418 - 5