炎性肠道疾病,如炎症性肠病和腹腔疾病,可引起严重的症状明显影响患者的生活质量。缺乏human-relevant模型到目前为止,我们对这些条件的理解有限,阻碍了有效的治疗方法的发展。
帮助促进炎性肠道疾病的研究,模仿最近推出了结肠Intestine-Chip,一个全面的模型,其中包括人类结肠瀑样和支持性的结肠内皮细胞。
我们采访了洛娜·尤尔特·格莱斯顿博士效仿科学的执行副总裁,更多地了解传统的炎症性肠病模型的局限性,使结肠Intestine-Chip更相关的模型,以及它如何可以用来调查潜在的药物靶点。
安娜·麦克唐纳(上午):炎性肠道疾病传统调查怎么样?
洛娜·尤尔特·格莱斯顿(LE):
●动物模型主要小鼠模型。
●传统细胞文化为主cancer-derived Caco-2等细胞系。
●结肠瀑样(colonoids)
问:这些方法存在什么局限性?
勒:
●动物模型:物种的不同免疫系统限制翻译人类反应的差异。
●Cancer-derived细胞系:尽管Caco-2细胞系的黄金标准是药物渗透研究,他们并不适合用于研究结肠炎症和药物疗效。因为他们的癌症的起源,细胞系:
○缺乏多样性的人类结肠上皮细胞中发现的
○在基因表达上的巨大差异
○过于弹性屏障损伤
○缺乏donor-to-donor可变性患者人群中发现的。
●瀑样:瀑样克服许多细胞系的局限性和多样性的人类结肠上皮细胞中发现的,但受限于机械力量的缺乏,流体(媒体)流和缺乏血管,导致有限的基因表达与人类相比。他们的球形结构也使它具有挑战性的测量上的顶端膜屏障功能。
问:你能介绍一些主要特性的结肠Intestine-Chip使它成为一个更相关的模型?
勒:的结肠Intestine-Chip瀑样提供需要的细胞来源,与内皮细胞共培养他们,适用colon-relevant通过流和拉伸机械力量。这导致改善屏障功能,增强上皮细胞成熟,成熟的刷状缘的形成密集的微绒毛和接近的改进的基因表达在活的有机体内在悬浮培养比瀑样。
在芯片内部,支离破碎的结肠瀑样播种在通道顶部的多孔膜,和结肠靶向微血管内皮细胞是播种在底部通道膜的另一侧。这种结构使研究人员更容易衡量屏障功能比较完整的瀑样(如上所述,瀑样)。它还使免疫细胞运动的研究人员从血管上皮细胞层,炎症过程的一个关键功能。
问:它将机械力有多重要?
勒:机械力是至关重要的在重新创建的微环境细胞暴露于人体Organ-Chip。对于我们所有的器官芯片,这包括细胞与媒体流应用剪切应力,对结肠Intestine-Chip,它还包括应用循环拉伸细胞以模拟肠道蠕动。
一个领域我们看到机械力量特别的优点是上皮细胞极化。在一个最近的研究,我们相比结肠Intestine-Chip静态细胞培养与相同的渗透支持细胞只在结肠与机械部队Intestine-Chip我们看到合适的上皮细胞极化。这件事对研究很重要,因为它表明上皮细胞Intestine-Chip比相同的生理应答细胞在静态文化(优势也证实了转录组分析),和更密切的形态和功能上类似于人体结肠细胞。
问:在哪些方面可以结肠Intestine-Chip加速药物发现炎性肠道疾病?
勒:与结肠Intestine-Chip,研究人员可以添加炎性刺激研究炎症的机制和发现各种细胞因子信号通路的作用来识别制药的目标。结肠Intestine-Chip模型具有一个转录组剖面接近人体组织,意味着有更大的可能性被表达的客户利益的目标。细胞可以从芯片的炎症后删除刺激看基因表达变化或进行蛋白质组学分析,也照亮新的药物靶点。
芯片也可以用来评估抗炎药的功效候选人,我们展示了一个生理反应浓度-销售治疗,时间和donor-dependent方式。这证明了市场的针对性治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。
问:你能告诉我们什么计划进一步发展结肠Intestine-Chip呢?
勒:今年,我们将专注于两个额外的应用程序将扩大结肠Intestine-Chip模型的效用和IBD相关的目标:
●T细胞招聘,这将使用户能够研究循环的招聘和激活T细胞研究免疫系统的作用在结肠炎症和评估候选人单克隆抗体药物的安全性。
●微生物和细菌;我们的用户看到早期的成功学习复杂的微生物财团或个别菌株在结肠内稳态的障碍。我们正在优化结肠模型和工作流来启用这个更广泛的社区。
问:你认为organs-on-chips长期有可能完全取代传统的细胞培养和动物模型?
勒:最终,是的。现在organs-on-chips技术被证明提供效用在再现复杂的生物学疾病研究,药物目标验证、作用机制和药物毒性。随着技术的发展和尺度,其效用更高的吞吐量药物筛选将会增加——提供最好的生物学退出最有效的药物候选人和预测人类的反应。
药物管道转向模式,如生物制剂,非常具有挑战性的模型在传统的细胞培养和动物模型由于物种差异通常是不适用的。虽然这些传统的方法通常为传统的小分子药物,它们更可翻译为预测人类应对生物制剂。
虽然动物实验总是扮演一个角色在药物研发过程中,更大的人类相关性organs-on-chips技术可以帮助满足需要更多的预测模型,结合这些新的治疗方法和从长远来看,使研究人员减少,改进和取代动物实验。
洛娜·尤尔特·格莱斯顿安娜·麦克唐纳说,科学技术网络作家。188金宝搏备用
