设计基于抗体治疗自身免疫性疾病

红斑狼疮是一种自身免疫性疾病,免疫系统产生自身抗体与自体分子反应,可以针对各种器官包括肾脏、大脑和心脏。因此,狼疮患者遭受慢性炎症。狼疮是最常见的并发症之一狼疮肾炎,炎症引起的免疫系统激活肾脏防止废物和毒素的清除。

Equillium开发了itolizumab, first-in-class anti-CD6单克隆抗体治疗以防止红斑狼疮的发病机制。切丽NgEquillium研究部高级主管,告诉我们更多关于itolizumab如何工作和目标的重要性CD6-ALCAM信号通路在狼疮肾炎。

凯蒂布莱顿(KB):你能告诉我们一点关于itolizumab对狼疮肾炎(LN)的作用机制?

切丽Ng (CN):T细胞中发挥核心作用的发病机理的系统性红斑狼疮(SLE)和LN通过中介组织损伤并提高自身抗体的生产通过促进B细胞分化、增殖和成熟。这些T细胞表达CD6 costimulatory受体,通过其绑定激活白细胞细胞粘附分子(ALCAM)调节效应T细胞的活动和走私(画眉草)。的表达CD6和ALCAM (CD6-ALCAM通路)与致病性相关效应T细胞活动和贩卖多种自身免疫和炎性疾病。

Itolizumab anti-CD6单克隆抗体。我们的研究表明,使用anti-CD6单克隆抗体阻止CD6-ALCAM通路模型系统性红斑狼疮和LN导致长期生存,降低免疫细胞浸润,降低炎性细胞因子的水平,减少肾脏病理的方式与霉酚酸酯、环磷酰胺、两个强有力的免疫抑制治疗LN使用。通过专门针对CD6 T细胞,不仅有T细胞浸润和活动减少,但这导致减少其他免疫细胞类型的活动,包括炎性巨噬细胞和中性粒细胞。

KB:你为什么选择目标比其他t细胞CD6受体受体?

CN:的工作这篇论文源于观察了钱德拉Mohan教授的小组尿ALCAM水平在LN患者显著升高。基于屏幕的1100多尿蛋白,可溶性尿ALCAM (uALCAM)被确认为一个顶尖的分子高架在系统性红斑狼疮患者的尿液活跃肾受累的患者相比静止或没有事先肾炎。因为ALCAM是CD6和考虑到协会的配体与致病效应T细胞CD6,下一个逻辑问题是:尿ALCAM的来源是什么?CD6-ALCAM通路是司机的疾病吗?此外,CD6这样一个有趣的和独特的目标是高度效应T细胞上表达但只有卑微的调节性T细胞上表达,使其自身免疫和炎症性疾病的理想目标,因为它不会抑制患者自身的控制过度活化的T细胞反应的机制。

KB:现在通过CD6-ALCAM信号通路已被确认为拥有一个在狼疮致病作用,你打算调查itolizumab是否可以作为其他自身免疫性疾病的治疗策略?

CN:Itolizumab已经展示了令人鼓舞的结果没有LN的系统性红斑狼疮患者尿蛋白/肌酐升高,白蛋白/肌酐比率,我们看见一个减少蛋白尿。我们预计这个迹象表明在2022年晚些时候宣布额外的数据。

我们也进行第一阶段b的研究等同起来在急性移植物抗宿主病(aGVHD)。在最近美国血液学学会会议上提供的数据显示,2021年12月itolizumab治疗有一个持久的,对这些患者积极的临床影响。这些患者也出现了临床有意义的减少类固醇政府在评估期间。

KB:这项研究在江森自控提到使用可溶性尿ALCAM LN的生物标志物,你认为这有一个潜在的临床使用作为一个诊断测试吗?

CN:的江森自控出版,第一次显示了强劲的验证尿ALCAM作为生物标志物。我们发现尿ALCAM可以辨别活跃肾参与系统性红斑狼疮和活动,并显示没有肾受累,在一系列种族。我们相信这些数据支持尿ALCAM可能成为临床诊断。

KB:在这项研究中,老鼠模型被用来测试CD6-specific单克隆抗体(anti-CD6)。抗体的治疗方法是服用接近动物疾病首次检测到的时间。anti-CD6还有以后如果管理产生影响,当疾病进展吗?

CN:我们正在调查后续实验阻止这种途径在疾病。在论文中,我们测试了两种不同模型的LN:推广/ lpr模型是一个自发狼疮模型和LN,其肾毒性和血清肾炎模型,一个诱导模型,复制glomerulonephritic LN的事件。T他时间轴的疾病对肾脏有害处的肾炎模型高度加速,在24小时内与肾功能下降所以很难测试该模型通过治疗后。因为我们想要治疗这两种疾病模型相同的方式,他们在疾病的早期治疗过程。最终,治疗效果最好的会回答的问题在人类LN患者这就是为什么我们正在进行的临床试验测试itolizumab LN患者目前招收。

切丽Ng说凯蒂布莱顿,科学技术网络文案。188金宝搏备用