基因治疗亨廷顿氏舞蹈症Minipig研究测试

亨廷顿氏病是一种进行性神经退行性疾病,结果从杭丁顿蛋白基因的突变,计画。目前还没有治疗这种疾病的方法。

当我们了解更多的潜在病理生理学亨廷顿氏舞蹈症,研究人员继续关注治疗的发展,目标的具体原因,而不是简单地缓解疾病的症状。基因治疗的一个例子是这样的治疗,研究在这一领域继续增长,无论是在学术界和产业界。

发表在一个新的身体的工作科学转化医学概述了microRNA-based基因治疗的临床试验亨廷顿氏舞蹈症minipigs amt - 130。

简单来说,治疗的目的是防止有毒的变异版本的生产计画蛋白质导致亨廷顿氏舞蹈症。minipigs的研究数据表明,治疗颅内交付到纹状体导致广泛的分布和减少计画突变蛋白注射后12个月。

188金宝搏备用采访了阿斯特丽德水手,一个ssociate uniQure平移生物学主任梅尔文埃弗斯高级主管临床生物学uniQure更多地了解临床前研究中,基因疗法景观的下一步发展amt - 130。

问:为什么当前治疗亨廷顿氏舞蹈症的选项有限,为什么是一个有利的基因治疗方法?

答:亨廷顿氏病是一种常染色体显性遗传神经退行性疾病,引起的突变杭丁顿蛋白-(受到多麸醯胺酸增加束)计画——基因。目前的治疗选择确实是有限的,只有症状,但幸运的是,许多有前途的治疗方法是在发展是知识增加疾病的机制。最有前途的方法之一就是降低计画(突变)的表达。通过基因治疗,我们可以具体和有效降低disease-causative基因的表达。旁边是非常持久的(单个基因疗法可以有效的管理年),基因治疗的巨大的优势是它有可能成为疾病的修改。

问:什么是开发和测试时的一些关键考虑基因治疗神经退行性疾病?

答:关键因素是biodistribution、安全性、有效性和生物标志物。为biodistribution,重要的是建立基因治疗需要的大脑区域是有效的。在亨廷顿氏舞蹈症的情况下,第一个受灾地区是尾状核和壳核(大脑深部区域),而其他脑区(如皮质区域)在疾病的影响。出于这个原因,针对深层大脑区域和皮质区域被认为是关键疾病修改。

为安全很重要,没有不利影响的方法。许多临床研究完成评估的潜在毒性基因治疗产品,在进入人类。

基因治疗必须证明功效因为它是成功的。我们评估这个首先在临床疾病模型,通过展示,所需的生物反应和疾病在这些模型修改。在人类身上,使用生物标记物(以血液、脑脊液(CSF)或通过mr成像方法)是关键,帮助我们预测患者的临床疗效,特别是对神经退行性疾病和延缓疾病进展。

问:你能谈谈如何治疗亨廷顿氏舞蹈症基因疗法吗?

答:我们的基因治疗亨廷顿氏舞蹈症是叫amt - 130。它由一个衣壳,一个叫做腺相关病毒灭活病毒或AAV。在AAV一段DNA被封装。后直接管理到脑组织,AAV被大脑细胞细胞核和运输。在细胞核,AAV打开释放DNA片段和保持在细胞核中。这段DNA编码治疗转基因微。这种微设计专门针对http信使RNA。

微技术叫做miQURE和特定的microRNA叫做miHTT。在绑定miHTT http信使RNA,杭丁顿蛋白信使RNA被分解,因此防止有毒的生产计画突变蛋白导致亨廷顿氏舞蹈症。

问:为什么是minipigs的研究相对于其他体内模型,如老鼠呢?

答:我们进行了一些临床前研究测试biodistribution,疗法的安全性和有效性。其他在活的有机体内使用模型(小鼠和大鼠)在先前的研究中,根据显示的作用机制的药物(也就是说,药物作为预测),和概念验证(即。,药物修改这个模型中的地域性的表型?)。

当谈到biodistribution(药物达到正确的大脑区域吗?),是非常重要的测试在一个更大的大脑。这是因为,通常,方法在小动物不工作在较大的物种。如果在这种情况下,方法是有效的在一个更大的大脑,它给更多的信心,它可能在人类工作。

问:研究发现“强劲、可持续和brain-widespread矢量分布、人力计蛋白降低,和相关生物标志物的变化”。你可以谈论一些重要发现的详细治疗的成功吗?

答:minipig模型用于研究非常有价值,因为它表达了一个片段的突变作为转基因计画。这使得我们(我)测试基因治疗在一个大的大脑,(2)评估有效跨越许多大脑区域和(iii)建立长期单一的影响如何管理我们的基因治疗。

我们观察到一个非常有效的减少变异计画在所有相关的大脑区域的疾病管理治疗后一年。我们也评估候选生物标志物的潜在的后续治疗的疗效。这是很重要的,就像人类一样,它将不可能直接测量大脑的影响,和功效生物标志物(功效)的替代测量是必要的。等等,我们测量miHTT(基因治疗的积极分子)和突变CSF的计画。

追踪我们的结论是,amt的功效- 130,miHTT CSF的潜在价值大于突变计画在CSF(因为后者低估了影响深的大脑区域,区域的amt - 130主要目标和最相关的疾病)。这将是有价值的信息来帮助解释生物测量的临床试验。

问:基因治疗的研究涉及手术协议交付。这将如何适应临床翻译?

答:我们犯下了重大努力反映大型动物的临床过程。在设置过程中,我们学会了和适应很多知识从脑深部刺激手术。

临床中,亨廷顿氏舞蹈症minipigs被放置在磁共振成像(MRI)可视化大脑和手术导管实施计划。这个计划阶段后,导管放置,固定在一个手术套件。随后,受试者再次放置在MRI和导管连接到泵注入amt - 130。这灌注磁共振指导下完成,因此大脑结构的填充(纹状体)是记录生活。政府后,导管中,受试者返回快速恢复。

问:为我们的读者可能不熟悉,有什么缺点与基因治疗,以及如何你认为这个发展的治疗?

答:基因疗法使用装甲防护的主要优势是它一次性治疗后持久的影响。这也耐用性是主要的缺点。

一旦管理没有选择调节治疗转基因的表达。同时,由于抗体对AAV衣壳,将生成re-administration还不可行。因此,你有一个镜头给病人最优的剂量。因此,广泛的临床疗效和安全性的研究已经完成,还在大型动物,更好地理解的长期疗效和安全性amt - 130基因治疗的临床剂量被认为是安全的和有效的。

问:基因疗法可以携带的开发和制造成本的增加比传统疗法。你将如何确保,如果临床上可用,这种疗法可以吗?

答:没有当前治疗亨廷顿氏舞蹈症和需要治疗的人应该通过监管机构将对病人和他们的家属产生深远的影响。uniQure形成了重要的关系和与病人宣传和学术团体合作致力于寻找这种毁灭性疾病的治疗选择。我们将建立在这些关系合作伙伴努力创建易访问性来满足需求,这也可能包括合作与其他卫生保健提供者在生物技术和制药行业。我们在临床的早期发展amt - 130和期待追求病人访问策略,因为我们在接下来的几年里前进。

问:你的下一个步骤是什么?

答:我们继续我们的I / II期临床试验的amt - 130,这是一个随机的,虚假的控制,双盲研究探索安全、耐受性和概念证明amt - 130患者的早期表现亨廷顿氏舞蹈症。这项研究包括两个剂量组,将随机26患者治疗amt - 130或一个模仿手术。

第一个剂量组包括10个病人,其中六个患者接受治疗amt模仿- 130和四个患者接受手术。第二个剂量组计划包括16个病人,其中10位病人将接受治疗amt模仿- 130和6个病人将接受手术。审判由一个瞎了12个月的研究期间紧随其后选取长期跟踪管理五年后amt - 130。

病人接受一个管理amt - 130通过mri引导下,convection-enhanced立体定向神经外科直接交付到纹状体(尾状核和壳核)。amt的Ib / II期研究计划- 130将在欧洲进行,预计将在2021年下半年开始招收患者。这个开放研究将招收15名患者早期表现亨廷顿氏舞蹈症跨两个剂量组。

与美国一起研究,欧洲研究旨在建立安全、概念,amt的最佳剂量- 130带入第三阶段发展或验证性研究应该加速注册途径是可行的。

梅尔文·m·埃弗斯和阿斯特丽德水手说莫莉坎贝尔,科普作家技术网络。188金宝搏备用