宾夕法尼亚大学兽医比较医学研究标识一个抗击病毒感染的新方法

干扰素也可以扮演一个角色在抑制肿瘤生长和自身免疫性疾病的影响,和医生可以用一种人工的干扰素治疗某些癌症或多发性硬化症患者。但即使这种方法有时不能当病人的身体拒绝外国干扰素或日益增长的对它的影响。

一项由宾夕法尼亚大学兽医学院的科学家们提供了一个新的策略提高干扰素对抗感染的影响。研究表明,针对一个特定的干扰素的分子信号通路,特别设计的药物可能会增加一个人自身的干扰素的活性,增加免疫系统对抗病毒。可能相同的药物也可以有效的对某些类型的癌症和某些自身免疫病。

哔叽福克斯,细胞生物学教授在宾夕法尼亚大学兽医动物生物学和学校的Mari劳比较肿瘤中心主任,是这篇论文的主要作者发表在《美国国家科学院院刊》上。

“我们研究的现实意义是一个示范的能力使用新兴制药重新激活一个人的自己的干扰素或使用减少剂量来达到同样的效果,”福克斯说。

系的克里斯托弗·卡伯恩和回族郑动物生物学和约翰·刘易斯和亚历山大Reiter临床研究部门的研究中扮演了主要的角色。额外的宾夕法尼亚大学兽医合作者是Sabyasachi Bhattacharya Paula Henthorn和坎德拉Bence。张Zhong-Yin印第安纳大学医学院和达伦·贝克生原体Idec也起到了推波助澜的作用。

这项研究是不可能没有团队的comparative-medicine方法,他们检查激活干扰素通路的影响在人类细胞和猫受到一种自然发生的疾病的影响。老鼠通常会选择这样一个研究的模式生物,但是他们缺乏干扰素通路的分子元素,人类和猫分享。
“老鼠是非常方便的,但他们可能并不总是概括人类疾病,”福克斯说。“兽医疾病自然发生,他们提供了一个更不方便但是更真实人类的情况重演。”

干扰素对抗病毒通过绑定到一个干扰素受体细胞,引发一连串的其他分子事件,导致蛋白质的生产,防止病毒复制或其他刺激免疫反应。但是因为太多的干扰素会伤害主人的身体,这种信号级联有一个内置的制动:使用一个单独的分子通路,干扰素触发人体的细胞清除自己的受体,因此,免疫系统攻击并不无限期延续下去。
“是非常重要的了解干扰素调节细胞的反应,和一个主要因素是细胞表面受体的水平,”福克斯说。

尽管研究者的调查这些途径使他们确定一个目标为提高身体抵抗病毒的能力,他们没有发现一种药物。相反,他们试图解决细胞生物学的一个悖论。

悖论在于interferon-signaling途径涉及很多步骤添加一个磷酸分子级联中蛋白质。干扰素本身促进磷酸的加入到干扰素受体,然而以前的证据表明受体细胞如果拒绝被删除的磷酸补充道。鉴于干扰素实际上触发删除自己的受体,研究小组推测,另一个酶必须在工作的途径去除磷酸盐分子受体,所以可能会被身体的细胞缓降病毒的免疫反应。

执行筛查这个假定的酶,他们发现了蛋白酪氨酸磷酸酶1 B(应用PTP1B)作为一个可能的候选人。在一系列的实验中,研究人员证实,阻止应用PTP1B的干扰素受体减少。因此,干扰素信号增强。用人类细胞感染了丙型肝炎,研究人员发现,添加一个应用PTP1B抑制剂允许小剂量的干扰素可有效防止病毒繁殖。他们演示了一个类似的效应在人类细胞中感染了疱疹性口炎病毒。

协助在工作的是制药公司已经设计了多种药物,抑制应用PTP1B的活动,但一个完全独立的原因比酶参与干扰素信号。

“应用PTP1B还瘦素受体,”福克斯说。“这是通路调节饱腹感,食欲和体重增加。所以在过去10年里有巨大的工业和学术事业发展应用PTP1B抑制剂治疗肥胖和糖尿病。”

看到这些应用PTP1B抑制剂会如何影响病毒感染在一个活的有机体,研究者不能使用老鼠,因为老鼠缺乏受体应用PTP1B的行为的一部分,所以屏蔽应用PTP1B不会影响干扰素信号相同的方式在人类和其他哺乳动物。相反,他们检查了五只猫被主人了。每个患有慢性口腔炎,一个条件,包括大量的口腔炎症和使它痛苦的猫吃的新郎。猫收到一个注射应用PTP1B抑制剂。两周后,所有五个显示明显减少红肿和发炎,提供临床证据表明,这些药物可以用于治疗感染。

Fuchs说,研究中似乎是一个缺点,它不能有效地建模在老鼠身上——最终受益,是自然发生的疾病的动物,如猫和狗更紧密地模仿人类的许多疾病。

因为干扰素抑制肿瘤和帮助多发性硬化症患者,这项研究的结果给研究人员乐观,应用PTP1B可以抗癌和anti-autoimmune疾病治疗的目标。

下一步,他们计划在一个模型中测试应用PTP1B抑制剂猫免疫缺陷病毒、艾滋病或猫版本,看看其抵抗病毒能力可以对感染产生影响。