细胞看门人为药物做超过打开大门,加州大学旧金山分校的研究发现
细胞把关护航最常见的药品进入我们的细胞内继续工作,根据加州大学旧金山发现改变药物设计和可能导致治疗疾病的新方法。
几乎一半的批准药品——癌症,心脏衰竭,炎性疾病等——通过看门人被称为G-protein-coupled细胞表面受体(GPCRs)。1000多个特定GPCR蛋白质在神经信号传导中扮演角色,免疫反应,感官知觉和许多其他生理现象由数以万亿计的细胞在我们的身体内。
领导的一个研究小组由加州大学细胞生物学家马克·冯·Zastrow,医学博士,博士现在已经证明这些受体蛋白可以保持活跃比预期更长的时间——即使被拖入附件后细胞的药物或天然的催化剂。研究人员还演示了一种新的方式的价值研究受体一旦细胞内,这或许可以解释为什么疗法有意想不到的效果和不同程度的有效性,根据冯Zastrow。这项研究发表在《3月28日的《自然》杂志。
“从药物开发的角度来看,这可能打开一个巨大的新目标,范围涉及细胞机制决定是否这些关键受体分子是在细胞表面,“冯Zastrow说,一个细胞生物学家的朋友LPPI赋予椅子UCSF研究精神分裂症和抑郁症。
使用小型,转基因“nanobodies”——小抗体类似自然出现在骆驼,但在其他一些动物——研究人员能够跟踪短暂的化学分子之间的联络人和证明GPCR称为该项分钟后仍具有活性受体是细胞内的内化。相同的受体通常担任GPCRs模型研究,包括研究布莱恩·k·Kobilka医学博士,斯坦福大学的罗伯特·j·莱夫科维茨,医学博士,杜克大学的分享了2012年诺贝尔化学奖的发现GPCRs有关。
许多药物模仿自然信号分子和块的形状或激活特定的GPCRs。当激活时,受体的行为在另一种蛋白质——自己的特定合作伙伴在一个类的酶称为G蛋白。在连锁反应,G蛋白启动自己的下游影响细胞的生化途径。
工程的小尺寸和灵活性nanobodies允许他们附加的部分蛋白质,其他抗体不能达到。冯Zastrow团队开发了一个荧光nanobody选择性地绑定到过渡,β肾上腺素能受体的活性形式,另一个绑定到G蛋白的活性形式。这使研究人员追踪细胞内的受体的活动他们搬到细胞表面。
指出不同的药物可以有不同的效果,即使针对同一受体,冯Zastrow表明nanobodies可能帮助药物开发人员了解这些差异是否由不同瞬态形状由GPCRs附件。工程nanobodies可以作为工具来标记关键活性形式的GPCRs受体与其他分子的相互作用。Nanobodies甚至可能适应高通量药物筛选,冯Zastrow建议。
跟踪GPCRs细胞
加州大学旧金山分校博士后Roshanak Irannejad博士,谁执行最关键的实验和第一作者的论文,使用异丙肾上腺素——一种药物治疗心率减慢——激活该项受体和跟踪活动在时间和空间,并在人工肾细胞系的细胞。
冯Zastrow专家核内体、小膜囊掐掉从细胞膜,进入细胞。每一个细胞都可能包含1000或更多核内体。不同的核内体包含不同的分子。GPCRs在核内体被认为是不活跃的,他们在等待两种命运——被送到细胞的垃圾堆,或被回收到细胞表面。一旦激活,GPCRs通过核内体进入细胞。
“这是以前认为,一旦细胞表面的受体是带走它不再做任何事情,直到它被回收到表面后,”他说。“我们的数据清楚地表明,实际上不是真的——内化受体活性和细胞内做特定的事情。”
冯Zastrow推测核内体有时可能会帮助重新部署GPCRs细胞表面的不同部分需要的地方,一个函数,它可能是特别有价值的奇怪形状的细胞,如神经细胞,长,分支流程-轴突和树突和大表面积。药物可能有一天会针对特定操作的内化和运动GPCRs通过核内体、冯Zastrow说。
其他UCSF自然报告的作者包括助理教授Bo黄博士和韩亚El-Samad博士;和博士后研究人员金Tomshine博士乔纳森Tomshine博士和迈克尔·雪佛兰博士学位。从密歇根大学的合作者,哥本哈根大学的sccp和布鲁塞尔,比利时,参与了这项研究。
这项研究是由美国国立卫生研究院和美国心脏协会。