诱使真菌揭示它们最保守的秘密

任何参加过鸡尾酒会的人都会告诉你，释放压抑会让你更健谈，也可能更容易泄露秘密。事实证明，真菌在这方面与人类没有什么不同。

通过一种同时修改真菌基因组中多个位点的方法，莱斯大学化学和生物分子工程师薛雪莉高合作者们哄骗真菌透露了它们保守得最好的秘密，加快了新药发现的步伐。

这是第一次，多路复用base-editing(MBE)，已被部署为一种工具，以挖掘真菌基因组的医学有用的化合物。与单基因编辑相比，MBE平台在等效实验环境下将研究时间缩短了80%以上，从估计的3个月缩短到大约2周。

真菌和其他生物生产生物活性小分子比如盘尼西林来保护自己免受病原体的侵害。这些生物活性天然产品(NPs)可以用作药物，也可以作为设计新药的分子蓝图。

采用MBE技术，实现了高的实验室在水稻的布朗工程学院诱导真菌产生明显更多的天然化合物，包括一些以前科学界不知道的化合物。

这项研究出版于美国化学学会杂志。

基编辑指的是使用CRISPR为了修改DNA螺旋阶梯上的一个梯级，即a碱基对．以前，使用碱基编辑的基因修饰必须一次进行一个，这使得研究过程更加耗时。高说:“我们创造了一种新的机制，使碱基编辑能够在多个基因组位点上工作，因此出现了‘多重’。”

高和她的团队首先测试了他们的新碱基编辑平台的功效，方法是针对一种真菌菌株中的色素编码基因曲霉属真菌nidulans．mbe启用的基因组编辑的有效性和准确性很容易在A. nidulans菌落显示的颜色变化中看到。

“对我来说，真菌基因组是一个宝藏，”高说，指的是真菌衍生化合物的巨大医学潜力。“然而，在大多数情况下，真菌在实验室中‘自居’，不会产生我们正在寻找的生物活性小分子。换句话说，我们感兴趣的大多数基因或生物合成基因簇都是“神秘的”，这意味着它们没有表现出全部的生物合成潜力。

高教授说:“在真菌中，指导生物体产生这些药用化合物的遗传、表观遗传和环境因素极其复杂。”在MBE平台的支持下，她的团队可以轻松删除几个限制生物活性小分子产生的调控基因。她说:“我们可以观察到消除那些使生物合成机器沉默的因素的协同效应。”

去抑制后，经过工程改造的真菌菌株产生更多的生物活性分子，每个分子都有自己独特的化学特征。在一次试验中产生的30个NPs中，有5个是从未报道过的新化合物。

“这些化合物可能是有用的抗生素或抗癌药物，”高说。“我们正在研究这些化合物的生物功能，我们正在与贝勒医学院的研究小组合作，研究药理小分子药物。”

由五年资助国家卫生研究院的拨款高教授的研究探索了真菌基因组，以寻找合成NPs的基因簇。“大约50%的临床药物被fda批准美国食品和药物管理局是NPs或np衍生物”，而真菌衍生的NPs“是一种基本的药物来源，”她说。青霉素，洛伐他汀和环孢霉素是一些来自真菌NPs的药物的例子。

参考:赵峰，孙超，刘智，等。多重碱基编辑为真菌天然基因组挖掘提供了组合表观遗传调控产品。美国化学学会．2022.doi:10.1021 / jacs.2c10211．

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