光洒在免疫机制触发细胞因子风暴COVID-19的典型

大学的研究人员在巴西圣保罗(USP)首次展示了COVID-19患者免疫机制被称为inflammasome参与炎症过程的激活能破坏一些器官,甚至导致死亡。

的一篇文章报告的研究结果,这是由FAPESP,必须占州政府刚刚发表在《实验医学杂志》上。据作者说,研究结果支持使用inflammasome激活这两个疾病预后的标志,帮助医疗队识别高危患者在早期阶段,并在严重COVID-19作为一个潜在的治疗目标。

“药物已经批准了为人类能够抑制inflammasome激活使用。现在可以测试这些药物由SARS-CoV-2感染的上下文中,“教授达里奥Zamboni USP的小溪医学院(FMRP-USP)和这项研究的主要负责人,告诉FAPESP,必须占州政府通讯社的记者

几乎所有免疫细胞具有复杂的蛋白质,构成了inflammasome,他解释说。当这些蛋白质识别的一个危险的迹象,如细菌或病毒粒子,例如,防御机制被激活。结果,细胞进入程序性死亡过程(一种炎症死亡称为pyroptosis)和释放到血液中被称为细胞因子的信号分子吸引到网站相当数量的白细胞。这是炎症反应的发生,最终是为了破坏生物体的潜在威胁。

“应对各种病原体包括inflammasome激活,和大多数时候这种块感染,保护机体。然而,在一些COVID-19患者防御系统似乎应对,现在,我们试图理解为什么这一切发生的时候,”Zamboni说。

这种免疫机制的参与,系统性炎症的特点是严重COVID-19已经研究了几个国家的科学家们在过去的几个月里。的小溪Preto集团是第一个演示特定类型的激活SARS-CoV-2 inflammasome应对感染的病人。

“重要的是要记得,有超过一种inflammasome。不同的是蛋白质负责调解的激活复杂,”Zamboni说。“我们观察到的存在inflammasome由NLRP3,最常见的一种,研究蛋白质。其他也可能参与应对SARS-CoV-2。”

三个角的调查

本文中给出的结论是基于三组实验。第一个涉及免疫细胞健康的捐赠者的新型冠状病毒感染的实验室。唯一的白细胞是单核细胞用于实验。

“病毒剂量文化被认为是低,大约一个病毒/细胞。尽管如此,75%的单核细胞死亡24小时后,证明该病毒的破坏性的潜力,”Zamboni说。

乳酸脱氢酶(LDH)培养基对细胞死亡的研究人员通过pyroptosis: LDH释放当细胞膜破坏和细胞内容逃避到血液中,炎症细胞死亡的典型现象。细胞因子的存在的地震(interleukin-18)和IL-1β(β)指出,这种“连环细胞自杀”相关的激活NLRP3 inflammasome,证实了在显微镜下分析。

“当这种inflammasome激活,形成复杂的蛋白质,通常分布在细胞质中,所谓的puncta结合在一起,或斑点,在显微镜下可观察到,“Zamboni说。“这反过来激活caspase-1,“过程”的酶促炎细胞因子的前体,如地震和IL-1β使他们变得“成熟”和活跃。”

第二组实验涉及临床样本124名患者接受治疗中度或重度COVID-19一般在4月和7月,教学医院(医院丹尼”)由FMRP-USP。结果与数据从其他原因住院患者相比,曾作为对照组。

研究者immunoenzymatic执行测试(基于抗原抗体反应)和分子探针用于确认白细胞从COVID-19患者更大的地震,平均caspase-1活跃。

他们在显微镜下观察,puncta更丰富的捐助者被SARS-CoV-2感染的免疫细胞。统计分析表明,更多的证据inflammasome激活病人入院时的显示,更糟糕的是病人的临床进展和死亡的概率就越高。

第三和最后一批实验使用的肺组织样本中获得微创尸检过程从5人死亡后被SARS-CoV-2感染。分析证明被病毒感染的白细胞的存在,和puncta特点的NLRP3 inflammasome内的细胞。

下一个步骤

FAPESP通过必须占州政府支持的化验日期是执行一个主题项目,定期研究授予Zamboni也是炎性疾病研究中心的一员(CRID),一个研究、创新和传播中心(RIDC)由主办FMRP-USP FAPESP,必须占州政府资助的。

同一组40多名研究人员目前正在找出其他inflammasome是否参与反应的新型冠状病毒和病原体激活这种免疫机制为何如此强烈。

“我们进行的实验中,我们比较inflammasome激活响应SARS-CoV-2和其他病毒、甲型H1N1流感等病毒,“Zamboni说。

另外,科学家们测试使用一种药物来抑制NLRP3 inflammasome COVID-19患者严重。有前途的初步结果已经发表在medRxiv(阅读更多在:agencia.fapesp.br / 33958)。

“我们正在寻找其他药物能够抑制NLRP3 inflammasome测试在一项临床试验中,“Zamboni说。“当我们发现更多关于inflammasome COVID-19激活机制,我们可以确定药物更有效地减少炎症过程。”

参考
威尔逊Alfaidi M H, Daigneault M, et al .中性粒细胞弹性蛋白酶促进Interleukin-1β从人类冠状动脉内皮细胞分泌。J临床生物化学。2015;290 (40):24067 - 24078。doi:10.1074 / jbc.M115.659029

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