新方法提供了一个窗口自身免疫的起源

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发表:2022年12月8日

t细胞受体识别人类的蛋白质片段(左)非常类似于一个识别细菌蛋白质片段(右)和两个受体能够识别人类和细菌蛋白质片段(中间)。一项由圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员和他的同事们在斯坦福大学和牛津大学的支持,一些T细胞反应微生物也可以正常的人类蛋白质发生反应,导致自身免疫性疾病。发现承诺加速努力改善诊断工具和自身免疫性疾病的治疗方法。信贷:Xinbo杨和k·克里斯·加西亚。

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自身免疫性疾病被认为是认错人的结果。免疫细胞在巡逻,全副武装,准备保护身体免受入侵的病原体,错误正常人类细胞感染细胞,把他们的武器自己健康的组织。在大多数情况下,然而,发现混乱的源头——正常的人类蛋白质的小片段看起来类似于蛋白质从危险病原体——已经挑战了科学家。,缺失的拼图的阻碍努力开发有效诊断和具体治疗许多自身免疫性的条件。

最终可能会改变。团队包括来自圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员,斯坦福大学医学院和牛津大学开发了一种方法来找到关键蛋白质碎片,自身免疫,以及反应的免疫细胞。12月7日发表的一项研究发现在自然界中,打开一个有前途的通路诊断和治疗自身免疫性疾病。

“所有的基因,HLA基因最伟大的人类人口数量的变化。有许多,许多自身免疫性疾病,与HLA基因的特定变体相关联,而且在大多数情况下我们不知道为什么,”医学博士共同通讯作者韦恩·m . Yokoyama说山姆·j·莱文和奥黛丽勒夫莱文教授关节炎研究的华盛顿大学。“这篇论文概述了战略弄清楚为什么某些HLA变异与某些疾病有关。它还提供了强有力的证据表明,人类和微生物蛋白质之间大导致至少两种疾病和自身免疫可能很多人。现在我们理解底层驱动程序,我们可以开始专注于最有可能的方法为病人带来好处。”

自身免疫性疾病强直性脊柱炎,包括关节炎的脊柱和骨盆,和急性前葡萄膜炎,由炎症为特征的眼睛,都是与一个名为HLA-B * 27的HLA变体。强直性脊柱炎之间的联系和HLA-B * 27 50年前被发现,它的第一个疾病之间的这种联系确认和HLA变体,它仍然是最强的任何疾病之间的关联和一个HLA的变体。

HLA的蛋白质家族参与帮助免疫细胞检测入侵的病原体和区分微生物和人类蛋白质,并在个人高度可变。HLA蛋白质功能的手,捡起碎片的蛋白质是撒谎,微生物或人类,向他们展示称为T细胞的免疫细胞来找出如果他们危险的标志(微生物)(人类)。

T细胞不认识蛋白质片段本身;他们认识到片段+持有它的手。科学家一直认为这个手的结合- HLA-B * 27 +一个未知的人类蛋白质被误判为危险的两种疾病,引发自身免疫攻击的眼睛或脊柱。但几十年来,他们找不到片段。一些科学家开始推测,误认假说是错误的和其他一些原因占HLA-B * 27岁,两种疾病之间的联系。

共同通讯作者k·克里斯托弗·加西亚博士Xinbo co-first作者,博士,斯坦福大学的医学和共同通讯作者杰拉尔丁·m·吉莱斯皮博士和安德鲁·j·麦克迈克尔博士和co-first作者李获得博士,牛津大学,与Yokoyama co-first作者迈克尔·佩利,医学博士,博士,华盛顿大学的一个新奇的办法找到难以捉摸的片段。研究小组发现某些T细胞丰富的血液和关节的强直性脊柱炎患者,在葡萄膜炎患者的眼睛。

加西亚和阳然后想出了一个办法来识别蛋白质片段驱动的T细胞反应结合HLA-B * 27日和映射对人类基因组的碎片和五个细菌的基因组,以确定蛋白质片段可能就起源于它。使用这种方法,他们能够缩小的数以百万计的可能性很短的列表人类与微生物的蛋白质。然后,他们决定探测器的结构分子——被称为T细胞受体——从两组患者T细胞和比较。相似之处是惊人的。

“这项研究揭示了研究T细胞特异性的力量和活动的;即确定T细胞最活跃在一个给定的反应,其次是确定他们回应,”加西亚说。“很明显这些patient-derived tcr看到共同抗原的光谱,这可能会推动自身免疫。证明这个人类是非常困难的,但是这是我们未来的方向和可能导致治疗。”

研究结果揭示了强直性脊柱炎的潜在的生物机制的关键方面,前葡萄膜炎和潜在的其他自身免疫性疾病。

“通过结合最近开发的技术,我们有重新审视一个老假设问HLA-B * 27的传统抗原递呈功能有助于在自身免疫性疾病起始或病理条件强直性脊柱炎和葡萄膜炎,“Gillespie说。网站的“我们的发现,T细胞病理认识HLA-B * 27绑定到自我和微生物抗原,这增加了一个非常重要的层的理解这些复杂的条件,也强烈的煽动性的签名。我们希望这项工作将为更有针对性的疗法铺平道路的一天,不仅对这些条件但最终,对其他自身免疫性疾病。”

通过提供大力支持的想法,T细胞反应微生物也可能对正常的人类蛋白质,发现承诺加速努力改善诊断工具和自身免疫性疾病的治疗方法。

“对于强直性脊柱炎,初期症状和实际诊断之间的平均时间是七到八年,“佩利说,医学助理教授,眼科,病理学和免疫学。“缩短时间和提高诊断可以显著影响病人的生活,因为治疗可以早些时候发起。至于治疗,如果我们能消除目标这些致病T细胞,我们可能治愈病人甚至防止疾病高危基因变异的人。有很多潜在的临床效益。”

参考:杨X,加纳,Zvyagin IV, et al . Autoimmunity-associated T细胞受体识别HLA-B * 27-bound肽。自然。12月7日在线发表2022:1-7。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 05501 - 7

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