药物化学进展

药物化学家通过对大量化合物的选择、合成和测试，在药物发现中发挥着至关重要的作用。最近的技术进步势必会加速这一进程。

大多数小分子药物都是药物化学家细致工作的最终产物，是筛选、设计、合成和测试数千种化合物的迭代过程的结果，以预测哪些化合物具有最类似药物的性质。

“我们的工作处于药物发现过程的早期阶段——我们发现了在疾病模型中具有生物活性的有趣化合物，”解释说唐娜Huryn匹兹堡大学药学院和宾夕法尼亚大学化学系的教授。“然后我们将把这些药物转移给其他人，制成药物。”

但大多数化合物永远不会进入临床，大量化合物在生产过程中被丢弃。药物化学家的关键技能之一是过滤出最初看起来有希望，但不太可能通过合理的时间和努力进一步改进的化合物。

“你总是试图排除那些永远不会成为好药物的化合物，”赫林说。你需要提前知道它们的潜在价值是什么，它们的负债是什么，以及你可能需要做些什么来解决它们。”

但最新的技术进步，包括人工智能(AI)和计算建模，提供了令人兴奋的新机会，以帮助加快药物化学家的工作，加快药物发现的进展。

寻找最佳候选药物

在确定了一个有前途的药物靶标之后——比如一种参与疾病关键途径的酶——药物化学家就可以开始寻找与靶标特异性相互作用并发挥预期效果的化合物。

Huryn说:“除了对目标的效力外，这种化合物还需要是安全的、可溶的，并且在体内代谢不高。”“所有这些因素都发挥了作用，因为你需要确保你的剂量浓度相对较低，不会造成太大的毒性，换句话说，不会产生不必要的副作用。”

研究人员将初步评估不同化合物的各种性质在一系列在体外分析，许多涉及测试它们对培养细胞的影响。

“你可能必须修改化合物的性质，比如提高其穿透细胞膜的能力，同时也要保持赋予其所需生物活性的性质，”他说 丹尼尔费海提 普渡大学药物化学和分子药理学系主任。

最有前途的化合物将经受越来越严格的考验在活的有机体内模型来检查这种化合物在治疗疾病(功效)方面有多好，以及人体如何处理这种化合物( 药物动力学 ）.

弗莱厄蒂解释说:“当我们进入生命系统时，有不同的事情需要担心，比如它是如何在体内代谢的，以及它是如何通过胃肠道被吸收并到达所需的地方的。”

最后，只有一种具有最佳质量的化合物会保留下来，即候选药物 准备进入临床试验 ．

缓慢的，反复的过程

药物发现的过程通常是通过筛选含有数千种化合物的文库开始的，通常是借助 高通量功能分析 还有计算机软件。目的是确定一组初始“命中”化合物，这些化合物对目标具有一定的生物活性。

弗莱厄蒂解释说:“对它们的效力进行排名，会给你一个起点，让你决定采取哪些措施。”“但你的优先级计划还需要包括其他方面，包括关键的物理化学性质，比如它们的溶解性。”

Cheminformatics 还可以提供关于化合物是否值得研究的线索。“你还需要知道是否有可能分离或制造更多的化合物或其类似物，”Huryn说。“如果你最初的产品是一种复杂的天然产品，这可能是一个大问题。”

一个典型的屏幕将产生数百个点击，这些点击被削减到少数“铅”化合物。接下来开始了先导优化的过程，包括对每个先导化合物的结构进行微小的增量改变，以创建一系列预测可以改善其特性的类似物。

赫林解释说:“我们设计出我们认为更好的分子，然后在各种测试中进行迭代评估。”“在某种程度上，我们希望确定我们认为足够有效、足够可溶性、代谢足够稳定的化合物，以进入更复杂的模型。”

基于结构的药物设计涉及解决分子与目标结合的3D结构，通常是通过 x射线晶体学 ．

“这更强大，因为你可以看到分子是如何结合的，”弗莱厄蒂兴奋地说。“可能有一个群体没有贡献，你可以失去它，或者你可以找到一个地方，形成一个有成效的纽带，这可能会提高它的生物活性。”

正在进行的挑战

对药物化学家来说，最大的挑战可能是创造出一种化合物，它既具有良好的药效，又具有成功药物所需的其他所需品质。

弗莱厄蒂解释说:“这通常是两种力量之间的斗争，因为提高其效力的典型方法会损害其药物性质。”“传统上，你要添加分子量和官能团，这些官能团不想溶于水。”

计算建模可以帮助确定药物设计思想的优先级。该方法包括将关于不同化合物的数据输入软件，然后根据不同的性质进行排序。“我们也这么做在网上我们尽可能地设计，因为我们可以制造这么多分子，我们试图做出明智的决定，”赫林说。

该方法可以在有或没有目标结构知识的情况下应用，但模型的质量取决于化合物的可用数据。

“有时模型是好的，但有时它们的预测能力较差，”赫林说。“每隔一周肯定会有一篇关于如何预测化合物是否可溶的论文，这告诉我，现在还没有一个好的模型!”

虽然在网上建模可以帮助确定最类似药物的化合物，但它确实有局限性，仍然需要药物化学家的专业知识来理解所建议的内容。

弗莱厄蒂说:“这在一定程度上是可靠的，但肯定不是万无一失的。”“你仍然想制造一些预计不具有这种活性的分子，因为它们可以对你的模型进行很好的测试。”

药物化学的未来

人工智能有巨大的潜力来改变药物化学的格局。弗莱厄蒂兴奋地说:“人工智能现在正在这个领域大放异彩。“通常有如此多的数据，你要考虑所有这些多参数，人类几乎不可能将所有这些归结为一个好的设计策略。”

除了有可能为药物设计策略提供信息外，人工智能还可以帮助药物化学家预测如何制造化合物，而不会对最有可能起作用的化合物产生任何先入为主的偏见。

“很长一段时间以来，人们都说计算机不能告诉你如何制造分子，”赫林说。但最近，她在参加了一项实验后改变了主意，该实验是关于计算机软件预测如何合成一种化合物的能力与人类的预测能力(被称为“图灵测试”)。

赫林说:“他们给了我们两种不同的合成方法，一种是由人完成的，另一种是由计算机完成的。”“我确信我知道哪个是人类做的，但当我看到结果时，我震惊了!”

从长远来看，改善 通过自动化进行药物发现的吞吐量 为提高生产率提供了其他诱人的机会。赫林说:“自动化合成的发展有很大的推动作用，目前已经有机器可用，但它们只做非常简单的事情。”“但我的梦想是能够编程计算机来制造任何类型的化合物。”

从事药物研发的核心工作

小分子药物发现的成功在很大程度上依赖于药物化学家的知识、专业知识和毅力的结合。赫林说:“在这个领域工作的令人兴奋之处在于，有可能找到有助于患者的东西。”“但这总是具有挑战性的，你总是在制造以前从未制造过的新化合物，数据中总是有一些令人惊讶的东西。”

但他们也需要对自己的工作有足够的热情和激情，特别是因为他们的许多努力最终都不会成功。“在这个领域工作是非常令人兴奋、复杂和复杂的，”弗莱厄蒂兴奋地说。“但当你能用小分子成功地操纵某种东西时，这真的很棒!”