结合动力学在药物发现

理解目标动力学在药物发现有多重要?

结合动力学的研究可以追溯到一个多世纪,是药理学的基础理论正如今天我们所知道的那样。然而,尽管药物之间的相互作用的目标,内源性配体和外生潜在的药物是高度复杂的,大多数批准的动力学和临床有效的药物明显相似。

“在过去十年的一系列文章^{1 - 4}建议有一个不成比例的大量的slow-dissociating化合物在批准的药物,”迈克华林教授解释说,纽卡斯尔大学药物化学、英国。“很难确定,这类化合物是更容易生存的临床开发测试,因为你真的不知道动能概要文件的所有化合物进入开发,但是化合物的数量似乎有区别的基于非平衡绑定非常引人注目。”

事实上,在一个批准的药品分析的绑定机制,¹最有效的药物,是那些防止目标及其天然配体之间的一个平衡被实现,通常因为它们绑定到目标在很长一段时间,自然配体是退化。这被称为非平衡的作用机制,它被发现是重要的成功的许多药物——从阿司匹林药物奥美拉唑(拥有大片^®)。

然而,尽管这种特性的根本重要性很多成功的药物,这些理想约束力动力学是一个意外的结果,而不是设计。制药公司面临的挑战是如何理解这些原则和理性开始优化药物这些属性。

结合动力学测量吗?

结合动力学描述复合结合目标速度和快速分离。所以,这两件事——降息措施,不管。历史的挑战之一在研究结合动力学测量困难。

Piet van der Graaf莱顿大学系统生物学教授和副总统和定量系统药理学(QSP)主管Certara回忆道:“测量上,不管过去是痛苦的,漫长的过程,这就是为什么,当然,直到2000年代早期,大多数制药公司并没有真正开/关筛查率,因为它太长,太昂贵了。”

两件事改变了:研究人员开始适用在网上建模方法分析结合动力学数据和现代生物物理技术表面等离子体共振(SPR)的出现,使的直接测量,或把利率不使用放射性配体。这种技术允许绑定动力学测量更好和更快。

”突然之间,人们可以生成大量的数据绑定动力学,因此化学家很感兴趣因为他们可以开始设计化合物的基础上使用这些新方法生成动态信息,”范德格拉夫解释道。

的确,这就是对这个领域的兴趣,K4DD联盟成立的创新药物计划看优化结合动力学的方法。华林,曾参与建立项目在阿斯利康,解释道:“这是一个困难的事情的底部。我们出发去理解如何优化合理动力学,因为大多数slow-dissociating化合物发现的机会,我仍然认为这是一个挑战。还是不清楚如何设计缓慢或快速分裂分子。“贡献的项目最近发表的评论⁵强调了发展的实验和计算方法研究drug-binding动力学和了解structure-kinetics关系。

这是必须知道的绑定你的药物动力学?

如果很多批准药物最佳结合动力学的机会,这是重要的信息绑定动力学药物前候选人进一步发展?

今天很多工作在药物发现认为,考虑药物停留时间只有相关当被认为是与药代动力学数据。^6、7华林补充道,虽然数量适中的项目现在将使用SPR的方法来衡量化合物亲和力,因此描述动力学结果,一个复合的动力学特征是否实际上是用于决策是不清楚。

“你不能解开动力学的亲和力和人们可能会认为,在其他条件相同的情况下,项目会倾向于更强的化合物,因此,默认情况下,他们很可能会选择较慢的区别。但它仍然是重要的评估受体的动力学是相对于药物动力学(PK)的化合物。您所期望的PK主导在很多情况下,但是你可能需要的信息。”

范德格拉夫说,在Certara他们强烈建议人们要整合所有的绑定和PK / PD数据,构建在网上模型,可以这样做:“我认为兴趣绑定动力学导致一个简化了的想法,基本上如果你有一个化合物,有一个非常缓慢的不管,你真的不需要担心PK,使用在网上模型的优点是能够运行数以千计的虚拟“临床试验”在电脑上,你只是不能跑。”

这包括,例如,改变的假设影响不管或复合的降息并研究它如何影响药物剂量的,正如范德格拉夫解释说:“我们可以把一种药物,你必须一天吃四次药物,你可以一天一次,如果我们改变化合物的不管吗?这些例子,我们可以使用电脑,你不可能做实验。”

使用绑定动力学英特尔设计更好的药物

为了证明能带来强大的英特尔,绑定动力学分析,最近的一项研究⁸报告迷人的洞察力对绑定的抗精神病药物动力学(adp)多巴胺D2受体。此前认为,锥体束外的非典型adp的副作用是由于快速分离的多巴胺D2受体。然而,通过测量动态绑定属性的一系列典型和非典型adp和关联这一副作用,绑定生成的新模式显示协会利率,不离解率,负责这些副作用。这为优化策略铺平了道路动力学D2受体,提高治疗的典型的美国。

动力学数据变得更容易获得,这是一个方法,越来越多的化学家将使用,范德格拉夫说。“越来越多的我们会开始理解实际的化学和生物学等,我们可以设计,把利率。那么我认为我们将会看看如何从根本上改变方面的药理学——不仅仅是力量或给药频率但我们是否能从根本上改变副作用也”。

华林绑定动力学预测,另一个未来的应用程序将在发展中药物短持续时间的行动是可取的。癌症领域,例如,在短效化合物可以给更多的灵活性在调制药效学影响的持续时间使其更容易管理的有效性和毒性的化合物。“如果你想要一个短效化合物,你不会想要一个非常缓慢的不管,你不能轻易的控制效果的持续时间剂量调度。所以,这可能是在某些情况下,合理快速的分离是可取的。在未来,也许我们可以使用绑定动力学来帮助我们更好的设计药物与不同的动力学性质取决于目标的机制和可能的副作用是什么。”

引用

1。Swinney, d .(2004)药物作用的生化机制:成功需要什么?Nat牧师药物。3:801 - 808
2。Swinney, d .(2006)可以绑定动力学转化为临床分化药物吗?从理论到实践中去。信药物设计。3:569 - 574
3所示。Swinney, d .(2008)的应用绑定动力学药物发现。制药地中海。22:23-34
4所示。Swinney, d .(2009)绑定的作用动力学治疗有用的药物作用。当今药物越是加大重击。12:31-9
5。Schuetz,哒,et al。(2017)动力学药物发现:一个industry-driven努力目标药物停留时间。药物越是加大今天22:896 - 911
6。达尔、G和Akerud t(2013)药物动力学和药物停留时间的概念。今天药物越是加大。18:697 - 707
7所示。Folmer, r .(2018)药物目标停留时间:一个误导性的概念。今天药物越是加大。23日:12日至16日
8。赛克斯,哒et al。(2017)锥体束外的抗精神病药物的副作用都与他们的关联动力学多巴胺D2受体。Commun Nat。8:763。doi: 10.1038 / s41467 - 017 - 00716 - z。