癌症生物标志物:为精准医疗提供动力

研究人员正在开发生物标志物测试，以早期发现癌症，监测治疗效果并预测结果，从而使诊断和治疗更加精确。

“生物标记物通常是你可以在病人身上测量的东西，它会给你提供信息，”美国国立卫生研究院高级科学官Karen Swales解释说药效学生物标志物组在英国伦敦癌症研究所。“但结果将取决于特定类型的生物标志物。”

诊断性生物标志物可以检测和识别癌症或其复发，预后性生物标志物提供疾病严重程度的早期指示，而预测性生物标志物可以帮助医生选择对患者最有效的治疗方法。在临床试验期间，药效学生物标记物可以提供早期洞察实验性药物对人体的影响。

作为癌症是一种遗传疾病由于基因组的改变，肿瘤的遗传分析受到了相当大的关注。但研究人员也在开发生物标志物测试，以测量不同的分子变化，并使用更容易从患者身上收集的样本，如血液或头发。

利用遗传生物标记物对患者进行分层

与癌症发展有关的基因变化的目录不断增加，这推动了新一代靶向药物的发展，这些药物旨在解决肿瘤细胞的特定弱点。但这些药物只对一小部分患者有效，这就产生了对基因分层的需求。

例如,对特定突变的分子检测BRAF转移性黑素瘤基因用于识别可能受益于BRAF抑制剂的人群-或喀斯特转移性结直肠癌的突变检测在开表皮生长因子受体(EGFR)阻滞剂之前。

“我们看到越来越多的基于dna的改变需要测量，”他说埃德温Cuppen荷兰哈特威格医学基金会科学主任。

随着越来越多的靶向药物不断进入市场，每种药物都有自己的配对生物标志物测试来识别特定的患者子集，这为临床医生带来了新的挑战。由于复杂性不断增加，一些研究人员强调需要从单个测试转向更全面的基因组肿瘤分析。

人类的快速进化下一代测序技术促成了这种转变。许多大规模的肿瘤基因组测序项目，如10万个基因组计划，专注于原发肿瘤的分析。但最近进行的一项大型研究转移性肿瘤全基因组测序．

Cuppen说:“我们发现62%的转移性肿瘤具有遗传生物标志物，可用于对患者进行分层，以选择已获批准或正在临床试验的治疗方法。”

虽然具体的治疗并不总是登记为病人的指征，在一个随访初步研究，34%的患者有临床反应在接受了超适应症治疗后。

Cuppen说:“如果有适当的记录，这可能是一个非常有用的方法。”

生物标志物正在加速临床试验

药效学生物标记物可以衡量一种药物在生物上是否可用，并达到其预期的靶标，可以帮助告知一种实验药物的最佳剂量和时间表，或者决定是否应该进一步推进。

斯韦尔斯解释说:“我们可以告诉医生，他们什么时候达到了真正切断靶点的剂量，这让他们有机会在不影响药物对癌症影响的情况下降低毒性。”

在不同时间点检测样本还可以使临床医生优化药物调度。

“例如，我们能够在第一阶段进行反馈一种新型PI3K抑制剂的试验每天只给一次药并不能抑制目标足够长时间，”斯韦尔斯说。“因此，该公司改为每天两次给药，以进入第二阶段。”

传统上，第一阶段试验包括给不同的患者增加药物剂量，但药效学生物标记物为创新策略提供了机会，可以帮助加快这一过程。

斯韦尔斯说:“我们参与了一项使用患者体内剂量递增的试验，结果证明非常成功。”

开发稳健的生物标志物测定

确定最好的药效学生物标志物和开发最合适的测定方法需要很好地理解药物的靶向途径。

斯韦尔斯解释说:“许多药物针对的是帮助肿瘤生长和扩散的过度活跃的蛋白质。”“所以，我们通常需要设计一种检测方法，看看它是否成功地切断了这种蛋白质，以及切断多长时间。”

许多研究人员使用免疫测定法，它可以准确地检测和量化感兴趣的蛋白质——即使它只存在于极低的水平。但这些技术的一个主要挑战是需要两种高度特异性的抗体。

斯韦尔斯说:“但对于新的生物标志物来说，这通常是不可能的。”“可能没有好的抗体可用，我们需要快速开发分析，以便我们能够生成定制抗体。”

为了克服这一挑战，团队正在使用一种新的基于毛细血管的免疫分析法，称为Wes．

斯韦尔斯解释说:“这有点像西方的印迹，但凝胶是在玻璃毛细血管内完成的。”“它不仅只需要一种抗体，而且速度更快，体积更小，这对临床样本非常重要。

采集的样本侵入性更小

药效学生物标志物的金标准包括肿瘤活检的检测。但是，这些肿瘤很难收集，特别是对于那些只能通过侵入性手术才能到达的身体深处的癌症。

斯韦尔斯说:“你通常只能得到剂量前和剂量后的肿瘤样本，所以你只有一次机会预测何时服用它的正确时间。”

研究人员的目标是开发能够测量更容易获得的样本中的相关生物标志物的分析方法，为连续收集提供更多机会。

斯韦尔斯说:“例如，我们对血小板进行了大量研究，这有助于观察某些磷酸蛋白的变化。”“我们还对拔下的眉毛进行了分析，患者通常很乐意我们定期收集这些毛发。”

但由于一些靶点仅在肿瘤中表达，开发需要微小样本量的敏感分子分析可能是有益的。

斯韦尔斯说:“我们正在进行一项临床试验，我们使用一种新的分子测定方法来测量RNA生物标志物，这不仅适用于药物靶标，而且意味着我们可以从肿瘤样本中获得比其他方法更多的数据。”

对患者的好处

癌症生物标志物已经开始改变患者的诊断和治疗——但这仅仅是开始精密医学．

虽然基于dna的肿瘤生物标记物测试已经在帮助医生为个别患者选择药物，但全基因组测序将把这一技术提升到一个新的复杂水平。

Cuppen说:“我们相信每个癌症患者都应该有机会获得他们肿瘤DNA的高分辨率图像，以记录所有可用的治疗方案。”

研究人员正在使用生物标记物来加速药物开发，这应该会使有效的新疗法更快地惠及癌症患者。

斯韦尔斯说:“知道你研究的一种药物可以帮助病人活得更长，这是一件非常了不起的事情。”