细胞解锁表型可塑性的限制，以癌症的方式发展

癌症被描述为一个复杂的适应系统¹可以通过很多镜头来观察，包括癌症表观遗传学(例如，DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质建模和microRNA，²)、癌症代谢(例如，营养物质如何影响肿瘤发生^3.而且肿瘤免疫学(例如，不同免疫细胞参与肿瘤发展的不同阶段)。⁴

为了提供癌细胞生物学的概念框架，Hanahan和Weinberg在2000年出版了《癌症的特征》一书，⁵随着2011年发布的后续更新，⁶以及在2022年由Hanahan出版的《巨蟹座的特征:新维度》。⁷在最初出版的《癌症的特征》一书中，哈纳汉和温伯格预测，在未来，从事研究的科学家们将实践一种与19世纪最后一个季度所看到的“截然不同的科学类型”^th他认为癌症可以通过一些基本原理来理解。2022年的审查建立在原始原则的基础上，提出了新出现的特征和有利特征，包括那些在“解锁表型可塑性”保护伞下的特征。

什么是表型可塑性?它是如何与癌细胞生物学相关的?

相对于发生在器官发生(胚胎分化)期间的大量发育和分化，细胞通常在分化的程度上受到限制。⁷这种限制使细胞在各自的组织中保持组织和功能。然而，在癌症中，细胞会经历分子和表型的变化这使得它们能够沿着被称为细胞可塑性的表型谱采用不同的身份。⁸

细胞表型的改变对癌症的进展很重要，因为这些改变可以促进肿瘤的起始和转移、免疫侵袭、化疗耐药和肿瘤进展的许多其他方面。⁸Hanahan(2022)描述了癌症期间可以解锁的三种表型可塑性:⁷

1. 去分化:正常细胞去分化回到祖细胞样细胞状态
2. 分化受阻:已分化的祖细胞被阻止进入非增殖状态
3. 转分化:细胞最初致力于一个分化途径切换到不同的轨迹

上皮细胞到间充质细胞转变(EMT)和间充质细胞到上皮细胞转变(MET)是发育调控程序的典型例子，类似于转分化。⁹在EMT期间，细胞变得更像间充质细胞;它们失去顶端基底极性，获得运动能力，帮助癌细胞的侵袭性生长能力。^7，10

从一个细胞信号传导从角度来看，表型可塑性很重要，因为它允许细胞采取一种形式，帮助它们的侵袭和转移能力。从治疗的角度来看，这种表型可塑性的知识在临床上是有用的，正如急性早幼粒细胞白血病(APL)的“分化疗法”的成功开发所证明的那样。^11，12APL可以通过多种疗法的组合成功治疗，使被阻断的分化途径恢复。¹³

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细胞表型多样性及其对药物反应的潜在影响

肿瘤的异质性癌症的动态性质对治疗的发展是一个挑战，因为细胞对治疗有不同的敏感性。¹⁴由于基因组技术和单细胞测序的进步，癌症的异质性在基因组学方面已经得到了很好的证实。然而，肿瘤的进化也可以是非基因组的，正如最近由卡洛斯卡尔达斯他是英国剑桥癌症研究所的癌症医学教授。¹⁵Caldas和他的同事利用代表人类乳腺癌多样性的患者来源的肿瘤异种移植模型的生物库探索表型多样性。

利用针对致癌信号通路的大规模细胞计数仪，该小组测量了超过40万个细胞中的蛋白质表达谱。细胞表型和激活状态的景观被绘制，随后与基因组数据集成，并在的背景下进行比较在体外药物筛选。有趣的是，表型多样性与肿瘤内遗传异质性无关。这说明了这些方法的功能相关性，以及它们如何共存?“这是该领域的重要问题，”卡尔达斯说。“我没有一个明确的答案。异质性可以是基因组的和表型的——到目前为止，我们主要关注基因组/克隆异质性，但我们现在意识到，由于细胞可塑性导致的表型异质性对休眠、转移和耐药持续状态等过程非常重要。”

表型状态主要由谱系来定义，具体地说，跨越管腔和基底样状态的光谱，以及前面描述的上皮细胞到间充质细胞状态的转变。Caldas说:“癌细胞试图模仿其来源的组织，因此乳腺癌细胞同时表达腔内和基底标记并不罕见。”的确，雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子2阳性(HER2+)乳腺癌大多是发光样，而三阴性乳腺癌大多是基底样。在正常的乳腺上皮细胞中，有两层上皮细胞:管腔细胞，它们排列在乳腺导管的管腔中，可以分化成乳汁;基底细胞，它们是肌上皮细胞，紧贴基底膜。”

根据Caldas的说法，该领域现在认为基底细胞和腔细胞来自不同的祖细胞。“然而，令人困惑的是，基底样乳腺癌在大多数情况下起源于腔内祖细胞，而不是上皮细胞中的基底细胞，”他补充说。

探索这些不同的表型状态对于癌症研究领域是重要的，因为有越来越多的证据表明预处理细胞表型组成是对抗癌治疗反应的决定因素。这是Caldas的工作得出的结论，在某些情况下，细胞表型在决定治疗反应方面甚至优于基因组标记。

了解骨微环境对乳腺癌细胞的影响

考虑到癌症可以在一段时间的休眠后重新出现，有必要了解某些细胞是如何逃避治疗的，并确定可以消除这些细胞的治疗方法。这是重点翔(Shawn)张实验室贝勒医学院;最近，该小组确定了骨微环境驱动骨中转移的ER+乳腺癌细胞向基底和茎样状态转移的一种方式。¹⁶骨转移是一个长期的过程，特别是在ER+癌症患者中，播散的肿瘤细胞可以保持休眠长达20年张教授．

“在这项研究中，我们发现癌细胞和成骨细胞之间的异型相互作用促进了分子水平上的显著变化，这与骨转移中的内分泌抵抗有关，”补充说Igor Bado该研究的主要作者，发表在细胞发育．

骨腔性乳腺癌。采用腔内(ER+/PR+/Her-)乳腺癌模型MCF7，经髂内动脉注射(IIA)入路产生骨转移。绿色、蓝色和灰色分别代表E-cadherin、细胞角蛋白8和细胞核的表达。正如放大图像所强调的(B)，骨转移灶的上皮标志物e -钙粘蛋白水平不均匀。图片来源:贝勒医学院张翔实验室。

该小组确定了抑制具有茎干性增加的管腔标记物与EMT之间的关联，表明骨骼作为肿瘤微环境可以将癌细胞重新编程为更具侵略性的细胞。“值得注意的是，随着转移的增长，这些变化可能被逆转，一些癌细胞被推离成骨细胞，从而导致同一转移内的表型异质性，”他说张。这些表型变化是由EZH2介导的表观基因组重编程驱动的，这进一步支持了将EZH2作为癌症治疗的新靶点。¹⁷

“EZH2是异染色质形成所必需的复合物的一部分，”Bado解释说。“将癌细胞暴露在骨骼中会导致异染色质形成增加;骨效应造成的影响之一是雌激素受体信号(ER)的改变，以及获得性内分泌抵抗。此外，EZH2似乎受到几种独立机制的影响，这些机制有助于骨转移进展和从骨转移到其他远处部位。因此，靶向EZH2有可能通过减少继发转移和抗雌激素治疗的治疗耐药性，从而有利于患者的长期生存。”

不同细胞表型的存在具有重要的临床意义

表型可塑性已被确定为癌细胞的一个重要特征，并为癌细胞信号传导的复杂难题提供了进一步的线索。细胞状态的改变会影响细胞与微环境的相互作用以及对治疗的反应，因此表型可塑性继续吸引着研究人员。对于Zhang, Bado和该领域的其他人来说，区分已识别的机制与其他力量，如克隆选择。”克隆选择表明，在骨微转移中观察到的表型变化源于原始肿瘤细胞中预先存在的内在特征。然而，我们观察到的是，成骨细胞可以独立于其起源克隆影响癌细胞，并在不改变肿瘤遗传信息的情况下诱导表型变化。”

正如Caldas所提到的，如果没有正确的分析技术，研究表型可塑性是很困难的。然而，技术的进步将继续为这一领域的进一步研究打开大门。“我认为表型可塑性将需要单细胞分析在DNA(序列和甲基化)，RNA和蛋白质水平。我们已经用所有这些方法证明了这一点，但我们现在需要的是一种可以从同一个单细胞中询问DNA和RNA的方法。有技术表明这是可行的，但这些技术还没有广泛应用，而且价格昂贵。”

总而言之，表型可塑性已被提出作为一个离散的标志能力，这对临床前有重大影响药物筛选以及联合疗法的发展。^7，15

参考文献

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