药物发现中的高通量技术

为患有严重疾病的患者提供新药是药物发现和开发背后的驱动力。从小分子开始，药物已经向大分子疗法转变，并将随着精准医疗的采用而继续转变。尽管有这些不同类型的药物，但制造它们的开发时间并没有发生显著变化。将一种药物推向市场仍然需要10到15年的时间。由于这个原因，人们对开发高通量药物的方法产生了极大的兴趣。本文重点介绍了三个技术领域的进展，这些领域显示出极大的希望来加速药物发现和开发过程。

自动化与机器人

对自动化和机器人的需求在药物发现中并不是一个新话题，而是一个已经并将继续取得巨大进展的领域。自动化对于实现高通量战略至关重要。最初作为实现更高吞吐量的解决方案具有额外的好处。由于过程一致性，自动化过程提供了更好的数据质量。人为错误被最小化，如果出现问题，审计跟踪的存在允许追溯性。自动化还为科学家提供了追求其他任务的自由。

为了见证自动化的设置，人们可能会发现每个自动化步骤本身可能并不快。但想想从8小时工作制到24小时连续工作制的转变。筛选项目现在至少减少了三分之一，从而产生了更高的吞吐量。

自动化可以分为三种一般模式，定义为(1)批量，(2)半自动化，(3)集成。这三种模式在关键自动化标准上的范围从有限到广泛，包括灵活性、走开能力、任务的数量和复杂性。例如，批处理模式仍然需要科学家加载大量的板，然后在过程中进行有限的步骤。集成自动化是最复杂的，能够在机器人移动器的帮助下执行多个预定步骤。这允许长时间的无人操作，提供步行或过夜的便利。¹

在任何自动化解决方案中，一个重要的考虑因素是操作员的技能要求。更复杂的系统将需要自动化编程技能，通常利用自动化工程师。也可能需要设备供应商的专门培训。批处理自动化通常只需要很少的专门培训就可以完成。与十年前相比，今天的自动化已经发展，变得更加民主化。这种持续的趋势将在未来减少对专业培训的需求，更多的交钥匙和直观的解决方案将在商业上可用。

英国牛津目标发现研究所的首席研究员David Ebner解释说:“对于任何试图进行高通量筛选的小组来说，今天都有两个关键的限制因素。首先是将台式检测转化为高通量平台的专业知识，第二个因素是费用。”集中的核心设施是解决费用因素的一种方法。随着自动化变得越来越关键，对专业工程师的需求减少了，从而使未来的资源更多地由研究科学家驱动。

小型化

高通量铅发现的大多数步骤都受到小型化和并行化的影响。²将板井密度提高到96孔以上是实现自动化分析小型化的第一步。目标密度为384,1536，甚至3854井/板。通过这种小型化不仅实现了更高的通量筛选，而且随着反应体积从10-20减少，试剂成本也降低了 米L在384孔板中降至<2 米L在1536孔板的井中。^3.

液体处理在小型化的分析可能是相当具有挑战性的，但它是至关重要的性能。当化合物被储存或溶解在有机溶剂中时，快速、准确和可控的分配尤其困难。有效的混合、蒸发和堵塞是另外需要克服的问题。^3、4对于基于细胞的小型化分析，Ebner补充说:“高通量实验室必须解决的最常见问题之一是空间或边缘效应。”边缘效应是已知的伪影，通常在微微板的周边孔中发现，与板的其余部分相比，其细胞生长较差。所有这些挑战都迫使实际板密度达到384口井。

微流控技术是一种更极端的小型化形式，可以解决这些已知流体处理的一些挑战。⁴微流控芯片提供了体积减少的好处，同时用连接到液体储层的通道取代了液体处理机制。在某些情况下，该设备内置了集成工具，如电极，可以结合多个操作步骤。⁵

微流控装置还能够分离单细胞，这些单细胞可以在芯片上进一步培养。例如，这种能力消除了癌细胞群的细胞异质性。传统的药物筛选方法是从所有细胞的平均值中看到反应信息。微流体溶液可以分析单个细胞的抗药物反应。⁴除了这种芯片上的细胞模型，最近的进展已经导致了芯片上的组织模型和芯片上的器官模型，这些模型仍处于早期发展阶段。这种芯片模型可能有一天会成为动物模型的有力替代品。⁶因为它们还处于开发初期，所以目前还不是高吞吐量的解决方案。但它们在未来加速药物活性测定、最佳组合药物筛选和毒性测试方面显示出巨大的前景。⁴

人工智能

自20世纪60年代以来，人工智能(AI)被应用于药物发现，用于药物化学设计化合物。⁷定量构效关系(QSAR)建模等机器学习工具已经从数百万个候选化合物中识别出了潜在的目标分子。⁸如今，人工智能已经将其在药物发现中的应用扩展到从机器人控制到图像分析和物流的一系列任务。人工智能也被应用于整个药物发现过程，从靶点选择、命中识别、先导优化到临床前研究和临床试验。^7、8

伊利诺伊大学的Mohammad HamediRad博士和他的同事解释说，随着人工智能的新用途，“研究人员的角色从实验的驱动者转变为系统的监督者。”人工智能与机器人系统集成，实现了设计、建造、测试和学习(DBTL)循环的自动化。这导致了一个平台，设计实验，执行它们，分析数据，然后优化和迭代执行后续的实验。这种闭环发现减少了实验总数，并产生了可能的最佳优化。HamediRad及其同事于2019年演示了这一概念。他们的全自动平台只评估了不到1%的可能变异，比传统筛选方法高出77%。⁹

人工智能平台可以将先导分子到候选分子的开发时间缩短一半以上。人工智能预测的分子更有可能是正确的，并允许集中精力。时间不会被浪费在测试不相关的分子上，这些分子在传统方法测试的分子中占90%。¹⁰Ebner解释说:“目前，使用高质量的筛选数据集，人工智能可以帮助找到更有效、更有选择性的新化合物，比单独筛选更快、成本更低。”

个性化或“精准”医疗是人工智能发挥重要作用的另一个领域。精准药物在制药行业中所占的比例越来越大。¹¹在开发个性化药物时，需要大量的人类样本(患病的和健康的)用于生物标志物识别。¹²通常，所有样本都使用下一代测序技术进行测序，这会产生大量的数据。深度学习的人工智能方法使这些大数据集的分析成为可能。⁸

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参考文献

1. 乔丹。Wildey等。(2017)高通量筛查。药物化学年度报告。50岁,149 - 195。
2. 假冒的。(2013)高通量筛查，第95-117页。药物发现与开发(第二版)。
3. 邓恩和费金。(2000)超高通量筛选试验小型化的挑战和解决方案:亚微升流体处理。《今日药物发现》。5 (12), S84-S91。
4. j .太阳等。(2019)微流体技术在药物筛选中的最新进展，Biomicrofluidics。， 13, 061503。
5. P.迪特里希和A.曼兹。(2006)芯片实验室:药物发现中的微流体。Nat Rev药物发现， 5(3)， 210-218。
6. Probst c .等。(2018)高通量器官芯片系统:现状和仍然存在的挑战。生物医学工程的最新观点。6, 33-41。
7. m . Sellwood等。(2018)药物研发中的人工智能。未来医学化学。10(17), 2024 - 2028。
8. 张等。(2017)从机器学习到深度学习:机器智能用于合理药物发现的进展。今日药物发现， 22(11)， 1680-1685。
9. m . HamediRad等。(2019)迈向生物系统设计的全自动算法驱动平台。Nat Commun。10日,5150年。
10. sla (2019)人工智能和机器学习有助于更快实现个性化医疗。可以在:www.SLAS.org。
11. A.Qu和T. Shuster。(2019)药物开发的未来:实施精准医疗，成功开发肿瘤药物。可以在:www.pharmavoice.com。
12. 潘迪亚(2019)。生物银行正在改变世界。可以在:www.Forbes.com。