质谱是促进癌症研究飞速发展

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发表:2019年3月20日

查娅Wickremasinghe |,博士学位

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从挑选在诊断癌组织领域,发现新的生物标记物早期检测、质谱(MS)在癌症研究中已经成为不可缺少的分析技术。在过去的几年中,我们已经看到显著的进步女士仪表允许更敏感,可再生的,和快速分析。

这些发展使科学家夫妇质谱进步手术过程在癌症诊所。最近,设备iKnife和MasSpec笔创造了相当buzz能够提供快速、实时分析手术期间的组织部分。

刀和笔把癌症的诊断

他们说笔比剑更强大,但是现代研究表明,“刀”和“笔”已被证明同样有用的癌症诊断和手术时利润率评估。iKnife,手持采样装置,在伦敦帝国理工学院的科学家研制出使用电喷雾电离(ESI)和质谱检测实时区分哪些组织癌变,并不是。¹

iKnife通过捕捉“烟”发布的组织解剖和分析了不同的分子中每一个粉扑的群众。(图1),生物生成烟因为现代手术使用“能源设备”,立即密封组织electrocauterization(因此在叶片青睐)。蒸汽从electrocauterization吸进质谱计和分析使用技术快速蒸发电离质谱(兰斯)。最初Zoltan Takats教授发明的帝国理工学院,伦敦,并发表在科学转化医学,¹兰斯研究系统不需要样品制备或色谱分离,这是常有的事,复杂的生物样品。

在数据分析阶段,一个软件叫做初期发育气用于标记样本之间的相似点和不同点,并组织他们客观、公正的态度。与癌症相关的分子识别,运用机器学习技术来快速搜索大型数据库的光谱进行验证。女士描述的速度和深度计算工具使外科医生能知道在几秒钟内是否癌变组织他们切开。

图1:iKnife是如何工作的。信贷:英国癌症研究中心

iKnife现在在临床试验中

iKnife-REIMS分析揭示了很多关于特定癌症的遗传和分子功能。因此,该系统可以用于指导治疗,除了手术决策。到目前为止,这项技术只有当前等用于临床试验在乳腺癌进行审判到查林十字车站医院。

在卵巢癌组织最近的一项研究,去年发表的²与iKnife、样品收集在手术过程中进行了测试并与病理报告。结果表明,iKnife能够区分卵巢癌和正常,非肿瘤组织有100%的准确度。²有了这些结果,帝国理工学院研究人员现在想要运行一个临床试验针对卵巢癌检测与iKnife手术设置。

MasSpec笔不断推进

的MasSpec笔是另一个手持设备,是由——奥斯汀的德克萨斯大学的研究人员,美国迅速区分肿瘤手术期间健康组织。在“笔”的情况下,分子的组织是获得从一个小液滴包含分子从组织中提取的水。³通过将单个水滴到组织样本确定的时间,生物分子有效地提取,而组织完整性保存。几秒钟后与组织接触表面,MasSpec笔收集连续水滴并将其发送到质谱仪推入手术室。然后,环境电离质谱用于描述诊断分子如蛋白质、脂质和其他代谢产物。诊断的健康组织然后使用机器学习算法生成。

类似于iKnife, MasSpec笔正在研究了解敏感性,特异性,整体设备的精度在不同癌症类型(如乳腺癌、肺癌、甲状腺和卵巢癌)。就在上个月,研究小组从UT奥斯汀出版数据的效用MasSpec笔快速诊断卵巢癌。³共有192个组织样本进行了测试使用一个线性离子阱质谱仪。然后他们被与病理学家评估。结果表明MasSpec笔能够检测并区分卵巢癌从正常健康组织具有很高的敏感性和特异性,当使用离子阱质谱仪。⁴

有针对性的质量规范方法主要的生物标志物的发现

在美国(美国),数十个研究实验室调查癌症生物标记和早期检测机制参与国家努力加快理解通过proteogenomics癌症的分子基础。两个美国国家癌症机构资助的研究项目的参与proteogenomic研究临床肿瘤蛋白质组学分析的财团(CPTAC),早期检测研究网络(EDRN)。

根据阿曼达博士Paulovich、落水洞基金会捐赠椅子在西雅图的弗雷德·哈钦森癌症中心,华盛顿,美国CPTAC一直努力开发和发布有针对性的质量spectrometry-based化验和建立一个数据库proteogenomic分析多种肿瘤的类型,目的是提高癌症的诊断和治疗。“EDRN得益于团队所做的功CPTAC,“Paulovich说,是谁的CPTAC和EDRN网络的一员。

该财团的在线分析门户和抗体门户让研究人员访问highly-characterized化验,以及标准作业程式,试剂,测定表征/验证数据。在门户的方法是严格根据进行验证CPTAC化验鉴定指南为确保可靠性和再现性实验和实验室之间。

“在过去的几年里,有针对性的质谱分析真的增加了癌症生物标记研究,”莱斯特和苏史密斯教授Michael Lewis说乳房中心,贝勒医学院,休斯顿,TX,美国。刘易斯的实验室是国家癌症的一部分Institute-designated EDRN网络内的生物标记发展项目,连同Paulovich弗雷德哈钦森癌症研究中心的实验室。“我们已经使用定量MS-based针对性分析,因为他们更好的在各方面工作常规蛋白质检测系统,或互补性强。例如,这些有针对性的化验时允许健壮的多路复用和提供高特异性检测低丰度蛋白质。可以,不仅评估分析物的量,而且还可以发现蛋白质被评估的确切身份。”

通常,proteomics-based生物标志物的发展包括两个主要阶段,发现阶段和验证阶段。“在发现阶段,我们试图确定样品中几乎所有的肽或蛋白质可能参与了疾病,”刘易斯说。“那这个初始候选生物标记必须验证列表,这就是目标女士化验发挥巨大的作用。”

在验证阶段,最初的生物标志物面板是在一个大型临床测试。在这一点上,多路复用分析变得至关重要,因此有针对性的女士提供了一个很好的解决方案。“我们使用的质量规范方法运行的频谱label-free蛋白质分析样本中串联大规模标签加注的方法对蛋白质组学发现准确包含大规模筛查(目标)和多反应监测(MRM);也称为选择反应监测或SRM)评价选择蛋白质,”刘易斯说。“选择方法主要取决于我们是否正试图找出尽可能多的不同的蛋白质在一个给定的样本,或者我们是否正试图识别和量化的一个子集的蛋白质。”

MRM通常是执行triple-quadrupole质谱仪,有些前体肽离子是可以挑出候选人代表各自的蛋白质。第一个四极质量过滤器这些前体离子,第二个四极离子碎片成产品,然后引导到第三四极离子探测器。precursor-product离子组合称为“过渡”,和研究人员计划的质谱仪能给一个信号只有当某些转变成对存在。

Paulovich和她的同事们在2011年出版的一个关键研究调查针对质谱的分析性能优化和验证候选生物标记从一个大池之前确定的候选人。⁴她的团队使用了一个视数据分类过程中优先考虑等离子体生物标志物,大约1000名候选人中发现乳腺癌的老鼠模型。“很容易找到候选生物标志物使用高通量组学技术,但高速率的发现并不意味着高速率的验证、“Paulovich说。“发展中分析所有这些候选人是非常昂贵和耗时的任务。所以,我们想找到一种科学的方法,可以使用下游验证数百名候选人在同一时间。有针对性的质谱模式允许我们这样做,使我们通过假阳性杂草来自实验发现和留住有价值的生物标志物候选人。”

Paulovich的团队开发、多路复用和基于MRM评估八十八年的小说《定量分析。由于这些努力,36个蛋白质被证明是提高肿瘤小鼠的血浆。⁵

“这个概念验证研究的目的不是寻找新的乳腺癌生物标记,但测试的效用质量规范的生物标志物筛选和验证平台,“Paulovich解释道。”所以,我们选择了一个良好,高度控制动物模型没有多少生物变异平台是否足以找到并核实真实的生物标志物。”

这个可行性研究的成功帮助Paulovich和刘易斯获得国家癌症研究所的资助继续使用技术找到人类乳腺癌的生物标志物。

很明显,质量spec-based癌症生物标志物的发现和研究发展的方向有针对性的分析。刘易斯称,至少有两个地方在这方面取得了显著的进步可以:“一个是前期高和媒介丰度蛋白耗竭和分馏的样本,允许检测蛋白表达在较低的水平,特别是在等离子体。第二是灵敏度的检测质量规范本身,它已经以非常快的速度发展着,仪器在非常短的时间内被更新的更敏感的仪器。”

引用:

Balog, J。,Sasi-Szabó, L., Kinross, J., Takáts, Z. et al. Intraoperative Tissue Identification Using Rapid Evaporative Ionization Mass Spectrometry,科学。Transl。地中海。2013年,5 pp.194ra193。
菲尔普斯,d . L。Balog, J。,Gildea, L. F., Takáts, Z. et al. The surgical intelligent knife distinguishes normal, borderline and malignant gynaecological tissues using rapid evaporative ionisation mass spectrometry (REIMS),Br。j .癌症。2018年,118年,页1349 - 1358。
张,J。,Rector, J., Lin, J. Q., Young, J. H. et al. Nondestructive tissue analysis for ex vivo and in vivo cancer diagnosis using a handheld mass spectrometry system.科学。Transl。地中海。2017、9、406、3968页。
无,M。,张,J。,Lin, J. Q., L. S. et al. Performance of the MasSpec Pen for Rapid Diagnosis of Ovarian Cancer.中国。化学2019年,clinchem.2018.299289。
Whiteaker, j . R。林,C。,Kennedy, J., Paulovich, A. G. et al. A targeted proteomics–based pipeline for verification of biomarkers in plasma,Nat。29日,2011年,页625 - 634。