药物动力学的新领域
今天,我们有工具来预测某种药物将如何被吸收,分布,代谢和排泄身体(ADME性质)由于几十年的药物动力学研究。然而,大多数人类的药物动力学数据来自在同质群体进行的临床试验的人,选择基于严格的合格标准。临床医生必须选择最合适的治疗剂量和患者个体基于“平均水平”。在本文中,我们看两个因素可能会影响这些平均值——我们的性别,和我们分享我们的身体的微生物。
理解drug-microbiome交互
肝脏是药物代谢的主要网站,我们已经知道很多关于肝脏将改变酶的药物和有一个好的理解。然而,当谈到个体药物反应,还有另一个球员——我们的微生物和我们理解它对药物代谢动力学的影响更有限。
“这是部分原因是微生物组的临床前动物模型与人类的肠道菌群有很大不同,“解释道安德鲁·古德曼C.N.H.长教授微生物发病机理和微生物科学研究所主任耶鲁大学”,尽管我们知道个人之间的微生物是高度可变的,典型的早期人类药物代谢的研究不包括广泛的个人,可以捕获更多的微生物变化。”
人类微生物组编码至少有一棵比人类基因组的基因,和古德曼教授的团队是为了找出这些微生物及其基因药物代谢的影响,反之亦然。在最近的一次研究中,1他们观察76个不同微生物在肠道和突出影响271美国食品和药物管理局(FDA)批准的口服药物,三分之二的药物,至少一个肠道微生物可以显著代谢药物。
“我们学会了到目前为止是肠道微生物代谢药物的能力比我们预期的更广泛,”古德曼说。”还有一个额外的复杂性,例如在两个微生物代谢的情况下相同的药物,但方式不同。我们只是了解皮毛,这些微生物是如何实现这一目标,同样重要的是,了解在什么情况下这将事的人。”
有这么多复杂的drug-microbe交互,古德曼是优先回答基本问题,知识的构建块在这个领域一样,是肝脏的新陈代谢几十年来完成。“在这一点上,我们不能看着药物说这是这些微生物代谢药物。我们的方法是试图确定这些微生物的基因和酶的使用,因为我们认为这些信息的生物标志物预测如何代谢的药物,而不是微生物本身。”
为此,古德曼的实验室正在开发模型在无菌动物,他们可以操纵是否或如何动物的微生物药物的代谢。2“我们有动物的基因是相同的,除了一个酶在肠道微生物,然后我们遵循一个药物的旅程不仅通过肠道,通过整个身体,通过药代动力学的方法了解微生物活动对系统性药物接触贡献。”
目标是回答两个问题:什么是背后的化学转化微生物代谢某些药物,这些代谢物对人体的影响是什么?“例如,做父母的这些代谢产物影响肝脏代谢药物通过争夺相同的底物?还是他们在肠道引起局部效果吗?”古德曼解释道。“然后,对我们来说是非常重要的连接我们在这些简化的系统研究人类学习。“古德曼计划识别群病人服用某些药物和研究他们事先微生物,看看他们的微生物成分有助于我们更好地理解药物单独的药物动力学。
有几种方法这一信息将在未来:有用”的药物开发阶段使用,它可能是重要的临床前模型,捕捉微生物活动可能发生在人类身上,”古德曼说。“那你在早期的临床试验将确保参与者代表相关微生物的活动,所以你可以看到这些影响在一个非常大的临床试验,你只会开始收集个人的机会。”
对于已经在使用的药物,用于一些相同的方法药物基因组学在这里也适用。“如果我们理解个体的微生物将如何影响他们的药物反应,可能我们可以做一个更好的选择的药物或剂量个体应该得到,”古德曼说。但有一个关键的区别。“有理由认为,在未来几年我们将能够给治疗可以暂时性修改一个人的微生物来改善他们对药物的反应在某种程度上,我们不太可能试图改变一个人的基因组。”
结合动力学:激酶抑制剂的高通量分析
候选药物的临床疗效和安全性依赖于他们的结合动力学——他们把速度(k在)和分离(k从从他们的目标),多长时间可以占领他们。理想情况下,这些动力学参数应该确定在临床前阶段的发展,创建需要高通量方法概要数以百计的化合物在一个有效的方法。下载这个程序注意发现高通量分析艾滋病新药开发候选人的选择根据他们的绑定属性。
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识别性别不良事件
尼古拉斯Tatonetti哥伦比亚大学生物医学信息学副教授,他们集中精力使药物安全通过数据分析。他们最近开发出一种可以识别工具叫AwareDX不良事件的风险主要影响女性。3
“这是一个奇妙的科学历史,大多数男性药物效应的研究已经完成,“Tatonetti说。“通常当研究人员最初是做生物模型的研究中,他们专注于使用雄性小鼠或大鼠因为他们认为可能会有周期性的荷尔蒙变化在雌性动物混淆。这是一个天真的假设,因为我们知道雄性老鼠,老鼠和人类都有周期性,荷尔蒙波动。但我认为这种心态转化到临床试验,临床试验,直到最近才在健康年轻的白人男性,生产各种类型的偏见导致意想不到的和严重的事件。”
Payal Chandak高级计算机科学专业Tatonetti的实验室,动机来分析这些偏见后跟随一个医生在她的研究。“我发现一个名为安必恩的失眠药物的一个例子,在1995年首次批准,然后21年后,女性必须减半剂量时发现他们经历更强的反应——他们真的是早上昏昏欲睡,进入比男性更多的车祸。“虽然有一些临床建立这样的例子,有,直到现在,没有系统性的理解性别的不利影响,即使将非常有价值的信息医生处方药物。
为了解决这个问题,Chandak Tatonetti建立了一个算法,将不良事件的细节从FDA不良事件报告系统(FAEERS)和去除混杂偏见,使它具有挑战性的识别真实的性别的不良事件。“如果你只是原始数据上运行一个简单的统计分析,问:“女人对这种药物不良事件当他们更经常比男人吗?“这将是受到许多偏见,因为很多疾病和药物性具体,如前列腺癌或避孕药”Chandak解释道。“什么我们的模型是使用机器学习来纠正这些偏差,建立平衡的军团从这个数据库的报告。然后在这些平衡的军团,我们应用统计分析来回答这个问题。”
结果是一个公开可用的资源20817年药品不良事件,该算法预测对男性和女性性别的风险,覆盖792独特的药物。验证他们的算法,他们使用的不良事件与药物基因学和试图回忆起相同的结果。“我们的主要发现是,这些性别不良事件非常微妙,“Chandak说。“例如,AwareDX正确显示,药物转运蛋白基因ABCB1男性和女性有不同的下游效应。“男人的基因在肌痛的风险从一种叫做辛伐他汀的药物,而女性的基因有可能长QT间隔与一种名为利培酮的药物完全不同的风险与一个基因在肝细胞的可用性。“这表明理解很重要的遗传基础和细微差别,这些性别差异,而不是简单地说,这种药物是危险的女人或者男人。”
在这个阶段,该工具用于研究目的而不是临床决策和目标是引发更多科学讨论性别差异在不良事件。“联系我们发现仍然只是协会和他们需要进一步检查和证明,“Tatonetti说。“我认为这是非常有趣的,指着男人和女人之间的差异机制以及他们如何和他们如何应对药物代谢药物。“除了提供机械的基础研究,数据可用于电子健康记录的回顾性分析。“一旦这些信息进一步研究证实,它实际上会影响药物处方和人们的健康。”
提高生产率和劳动效率在很多生物制剂的释放和进程内测试GxP实验室
Bio-Layer干涉法(BLI)是一种用于分析的技术的实时生物分子相互作用,可用于检测抗体的量化和重组蛋白等。这是非常有用的技术,因为它可以作为替代ELISA和单位方法和减少工作负载提供了更高的吞吐量结果。下载这个白皮书理解BLI技术所带来的好处,包括BLI如何提供高度精确的结果和使用的成本效益BLI减少工作量。
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对预测个性化药物动力学?
尽管我们有共同点,没有两个人类生理上是相同的,这些研究强调了变量药物属性可以从一个人到另一个人。他们还表明,通过结合或实验和计算方法,我们可以开发有前途的工具来识别共同的因素——基因,微生物,或临床特征——这将有助于预测一个人的药物动力学在现实世界中。
引用
1。齐默尔曼,M。Zimmermann-Kogadeeva, M。Wegmann, R。et al. Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes.大自然。2019;570:462 - 467doi: 10.1038 / s41586 - 019 - 1291 - 3
2。齐默尔曼,M。Zimmermann-Kogadeeva, M。Wegmann, R。古德曼,A.L.分离主机和微生物药物代谢和毒性。科学。2019,363 (6427):eaat9931doi: 10.1126 / science.aat9931。
3所示。Chandak P。、Tatonetti NP。使用机器学习识别药物不良影响对女性构成风险增加。模式。2020;1 (7):100108doi: 10.1016 / j.patter.2020.100108
