病毒进化:在环境提示下改变优先级

自现代人类出现以来，人类宿主-病毒共同进化已经发生了数十万年。人类病毒感染的证据甚至烙印在我们的DNA中，例如，残留的逆转录酶病毒从以前的感染可以观察到。今天，宿主-病毒的进化仍在继续，环境线索对变异病毒施加了选择性压力，有利于最适合在不断变化的环境中生存的变体。有时，帮助病毒在某些情况下存活的突变，例如在慢性感染期间在宿主内，在不同的情况下，例如宿主之间的传播，会对适应度造成损害。因此，宿主条件的改变决定了病毒的进化。

本文将描述人类副流感病毒(HPIV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)这两种病毒的这种不断变化的情况，以强调快速突变病毒面临的一些选择压力。

人类副流感病毒(HPIV):一种重要的呼吸道病毒

hpiv是包膜单链RNA病毒，属于副黏液病毒科家庭。有三种hpiv, 1、2和3，最后一种感染最多。在美国因发烧和/或严重呼吸道感染住院的5岁以下儿童中，4 - 14%都归因于HPIV感染。它也是严重呼吸道病毒免疫功能低下的患者，如移植受者和老年人。

“目前，我们没有针对hpiv的有效疫苗或治疗方法，”他解释说安妮Moscona他是哥伦比亚大学儿科学系宿主-病原体相互作用中心的教授和主任。Moscona调查了环境或宿主设置对HPIV病毒进化和适应性的影响。“HPIV3的单链RNA基因组倾向于变异迅速因为它的聚合酶缺乏修复功能。因此，HPIV3适应它的宿主，无论是人类在活的有机体内或文化在体外莫斯科纳详细阐述了这种病毒的动态。

HPIV进入宿主细胞:需要两个人才能探戈

HPIV病毒通过两种病毒表面糖蛋白，受体结合蛋白血凝素-神经氨酸酶(HN)和融合蛋白(F)的协同作用进入宿主细胞。”接下来的四个角色．首先，它稳定了融合前F，防止过早激活。其次，HN介导与显示α2-3或α2 - 6连接末端唾液酸的宿主受体的结合;这种相互作用的强度被称为亲切感。第三，一旦与宿主受体结合，HN会触发F，这意味着它会诱导F的结构变化，导致F穿透并开始与宿主膜融合。最后，HN分裂受体，脱离受体。正如你所看到的，这是一个精心安排的过程，”Moscona说。

鉴于HN和F之间相互作用的密切调控性质，在病毒复制过程中引入的关键残基突变改变了宿主进入动态。特定的突变对病毒有利、不利或中性，这取决于宿主的条件。“适合的HPIV3变体，即具有有利的突变，在活的有机体内在急性感染期间，病毒对宿主受体的亲和性较低，这使得病毒在试图感染之前可以到达下呼吸道和更深的肺组织。拟合变异还确保HN不会过早触发F，否则病毒将在与宿主细胞接触之前“激活”，这意味着F蛋白不会穿透宿主膜也不能引发融合扳机就会被浪费，”莫斯科纳解释道。

“相比之下,在体外在美国，病毒会立即与培养的细胞接触，因此不需要担心过早激活。在这种持续感染的情况下，较高的HN对宿主受体的亲和性和增强的F触发成为一种优势，促进细胞间传播。因此，宿主条件决定了病毒的进化。在急性感染期间通常是不利的突变在活的有机体内在一个人身上可以变得有优势在体外在持续感染的培养液中

免疫受损宿主中的HPIV:一个持续的场景在活的有机体内

免疫功能低下的患者与清除急性感染的患者出现了不同的情况。由于免疫功能受损，免疫功能受损的宿主不能迅速或适当地清除HPIV3，这使得病毒在肺部停留的时间更长，并有机会建立持续感染。“病毒在肺部存活的时间越长，就越进化，同样的适应性原则也适用。有利的突变大量出现，”Moscona解释说。为了确定有利的突变，Moscona和她的团队他与华盛顿大学的亚历克斯·格雷宁格(Alex Greninger)合作研究了HPIV3通过对患者鼻拭子或支气管肺泡灌洗液中的病毒进行测序，对两名免疫功能受损患者的进化进行了研究。与较高的HN宿主受体亲和性和增强的F触发相一致的突变出现。

“有利于持续感染的突变在活的有机体内在免疫受损的宿主中反映了有助于病毒传播的突变在体外在文化上，即H552Q我们在早期研究中发现的HN突变。给了病毒在肺部进化的时间，病毒获得了突变，帮助它通过细胞间传播在宿主体内存活，就像它在培养中一样。这与有助于HPIV3从宿主到宿主传播的突变形成了鲜明对比，例如较低的HN宿主受体亲和性和更可控的F触发，这是允许病毒粒子在不激活的情况下穿过呼吸道所必需的，”Moscona解释道。

值得注意的是，两名研究参与者中的一名也接受了DAS181治疗，DAS181是一种唾液酸切割药物，可以剥离宿主细胞的唾液酸，目前正在研究作为一种治疗免疫功能受损患者下呼吸道副流感感染的人类疗法。对待文化在体外与DAS181是否被发现有利于促进融合的出现H552QHN突变。因此，导致H552Q突变为HN的选择性压力在体外在培养中已有效地在宿主中复制。尽管本研究中数量较少且存在混杂因素，但在免疫受损的宿主和培养物中出现了相同的突变，即H552Q突变为HN是有趣的，并提出了重要的治疗考虑因素。“这表明，肺部持续感染也可能促进HPIV3 HN的H552Q突变。这是一个相关的发现，还需要进一步的研究，但它确实引起了人们对这种形式的宿主导向DAS181治疗的关注，我建议密切监测用这种药物治疗的免疫受损患者，以防止融合促进突变的出现，”Moscona解释说。

Moscona进一步补充说，重要的是要考虑到病毒能够迅速而巧妙地适应它们的环境，进化以适应宿主设置。所以，如果宿主环境改变了，病毒也会改变，进化以适应这种变化。“宿主导向疗法——无论是DAS181从宿主中分离唾液酸，还是其他改变宿主受体分子、膜或先天免疫途径的疗法——都将为病毒进化提供选择压力!”Moscona总结道。“在选择性压力下的病毒进化对于长期持续感染的免疫功能低下的患者尤其值得关注，至少对于这组副粘病毒来说是如此。治疗持续感染的病毒需要一种策略，一旦感染确立，就可以防止细胞间病毒传播。也可能是直接针对病毒的抗病毒药物，而不是针对宿主的抗病毒药物，可能更有利。”

人体免疫缺陷病毒(艾滋病毒):一个持续的健康威胁

艾滋病毒是一种包膜单链RNA病毒，属于Retroviridae家庭。一旦病毒侵入宿主细胞，其RNA基因组就会逆转录为双链DNA，并整合到宿主基因组中。HIV病毒被细分为两种类型，HIV-1和hiv - 2，前者会导致更多进步的疾病．然而，这两种类型的艾滋病毒都大大加重了全球疾病负担，并造成了后天免疫机能丧失综合症(艾滋病)。尽管在控制感染和传播方面取得了重大进展，但全球仍有3840万艾滋病毒感染者2021年此外，还有150万例新增病例和65万例艾滋病相关死亡病例。在艾滋病毒感染者中，有2870万人获得了抗逆转录病毒治疗。

“抗逆转录病毒治疗极大地改善了生活质量艾滋病毒感染者的生存前景解释说:“Ana B. Abecasis他是葡萄牙新里斯本大学卫生和热带医学研究所全球卫生和热带医学教授。“广泛使用抗逆转录病毒疗法还降低了艾滋病毒在社区传播的风险，从而导致艾滋病毒感染率下降。bet188真人不幸的是，尽管取得了进展，但根除该病毒仍然存在障碍，原因之一是艾滋病毒毒株产生了耐药性变异迅速．”

HIV阴阳:宿主内进化和宿主间传播

为了根除艾滋病毒，必须了解宿主内病毒进化与宿主间病毒传播的动态，以便实施适当的策略。“在宿主内HIV-1的进化是由选择性压力决定的，例如，来自宿主免疫反应或艺术．随机突变可能给HIV-1带来优势，例如帮助它逃避宿主免疫系统或绕过ART抑制剂，例如，蛋白酶抑制剂这会使病毒形成慢性感染。与此同时，在某些选择压力下有利的突变可能会产生成本，例如复制受损，这将导致病毒载量降低，并可能降低传播性，”Abecasis解释道。

尽管以前认为宿主间传播主要是偶然发生的，但越来越多的研究表明，选择性压力也起作用。Abecasis概述说:“多种证据支持选择性压力对病毒传播的贡献。”“首先，几项研究表明，某些HIV-1毒株顺利地传播主机之间。在与HIV-1变异更相似的病毒中，传染性尤其高祖先的菌株这表明宿主内高度进化的当代菌株可能不太适合传播。第二，病毒的特定结构特征信封蛋白质可能易于传播，这再次表明宿主间传播的选择性压力。”因此，HIV-1在宿主之间的传播可能由两者决定随机压力和选择压力．

总的来说，HIV-1在宿主体内的进化是一种对抗病毒传播的平衡行为。有利于慢性HIV-1感染的突变可能不利于传播动态;然而，变异的病毒确实会传播，这对治疗有重要意义。

HIV耐药:宿主内发育和宿主间传播

在可以在宿主之间传播的HIV-1突变体中，耐药性是一个有问题的病毒特征。“在HIV-1中，我们区分获得性耐药(ADR)和传播性耐药(TDR)。前者,美国存托凭证这种耐药性是在接受治疗的个体中发生的，通过宿主内HIV-1进化，产生突变，帮助它逃避art介导的选择性压力。另一方面，热带病研究和培训特别规划被定义为通过宿主感染已经具有耐药性突变的病毒株而发生的耐药性，”Abecasis详细阐述了两种耐药性模式之间的区别。

Abecasis研究ADR和TDR的变化趋势在不同人群中，包括在欧洲。在葡萄牙，Abecasis参与了最好的希望这是一组葡萄牙新诊断出的艾滋病毒患者。“监测ADR和TDR的趋势很重要，因为它们是不可取的和有问题的，”Abecasis解释了她的研究兴趣。“不良反应的主要原因是患者对治疗的依从性低。使用具有更高遗传屏障的抗逆转录病毒药物有可能减轻不良反应，这意味着它们不会轻易引发耐药性。”

TDR也有问题，特别是对于感染了对一线药物有耐药性的HIV-1变异的患者。在这种情况下，患者不能采取推荐的一线治疗，因为它对耐药菌株无效。相反，患者必须接受二线治疗方案，这种方案可能更昂贵，副作用更多，而且在每天服用药片的剂量和数量方面也不太方便。”我们的工作而且其他小组的工作已经表明许多TDR突变已经在患者之间循环和传播了很长时间。使用具有较高遗传屏障的抗逆转录病毒药物应能降低热带病耐药率。然而，我们怀疑在非洲的一些地区情况并非如此。依从性很低．”

此外，Abecasis的研究还揭示了热带病耐药的风险人群。“我们的传播聚类方法使我们能够确定热带病耐药的风险人群。在一个最近对葡萄牙820名新诊断出HIV-1的患者进行了调查在2014年至2019年期间，我们发现89人患有TDR。出乎意料的是，与男男性行为者相比，TDR更有可能在异性恋传播中传播，尽管之前的研究发现TDR更有可能在异性恋中传播后者人口．”

总体而言，ADR和TDR监测可通过确定类群和重新评估鼓励坚持抗逆转录病毒治疗的战略来帮助公共卫生。它还可以确定风险群体，以针对公共卫生运动。

总的来说，这里讨论的例子展示了人类宿主-病毒共同进化是如何通过考虑宿主条件和病毒突变而发生的。病毒的快速进化产生了各种突变，这些突变将帮助病毒在宿主体内繁殖或死亡，这取决于宿主的条件。有助于病毒的突变受到青睐，塑造了病毒的进化。例如，当进行治疗时，宿主的变化会对病毒施加选择性压力，改变优先级，有利于不同的突变。