一个可以帮助识别和定位“无法下药”的平台

许多蛋白质与疾病病理有关，因此是治疗的潜在目标。然而，使用传统技术，一些蛋白质由于与其他蛋白质结合形成复合物而无法检测到。这些蛋白质以前被认为是“无法下药的”，它们缺乏检测意味着对癌症等疾病的潜在治疗选择被错过了。

我们采访了尼尔·托贝特博士了解更多关于“不可药物”靶点的信息，以及SITESEEKER®平台如何识别人类蛋白质组中的这些新位点。

莫莉·坎贝尔(MC):你在生物技术行业工作了15年多，能跟我谈谈这段时间这个行业是如何发展的吗?你认为有什么特别的突破对这个行业发展到今天至关重要吗?

尼尔·托贝特(新界):再往前看，我的第一份科学工作是在威康基金会基因组校区的人类基因组测绘项目资源中心。我记得一想到整个人类基因组被测序，我就非常兴奋。从那时起，获得全基因组序列为“蛋白质”水平的许多进步开辟了道路，这是了解疾病的关键。在过去的几年里，随着蛋白质结构预测的进步，这一切都被带到一个新的水平，这无疑将成为未来几年创新的巨大驱动力。

MC:我们所说的“不可药物”是什么意思?为什么这是目前药物开发和患者护理的主要障碍?

NT:工业界仍然很大程度上专注于给我们可能称之为经典的可药物靶点(即具有可药物活性位点的酶)下药。然而，许多明显与疾病有关的蛋白质通过传统手段仍然难以治疗。这些蛋白质通过蛋白质-蛋白质相互作用与细胞中的其他蛋白质相互作用而在网络中工作，正是这些关键的接口仍然难以被系统发现，因此被定义为“不可服用的”。

MC:你能解释一下SITESEEKER®平台是如何识别传统技术无法识别的可药物位点的吗?

NT:SITESEEKER®使我们能够系统地搜索和确定新的药物部位整个人类蛋白质组用于未来的治疗。我们的方法的核心是一个简单的想法，即自然界中存在的蛋白质形状的巨大多样性可以被利用来寻找新的药物位点。在过去的五年里，PhoreMost开发了平台，可以在疾病相关表型筛选的背景下查询数百万种不同的蛋白质形状(或PROTEINi®)的细胞活性。

我们的平台能够识别表型活性的PROTEINi®，形成一个合理的基础来识别新靶点，重要的是，它们发挥作用的结合袋。PROTEINi®-target配对是一个强大的工具，可以通过传统手段或下一代方法触发一流的药物发现计划。事实上，通过将疾病相关表型与可药物“口袋”鉴定联系起来，SITESEEKER®有可能为下一代药物设计解锁蛋白质结构预测的力量。

MC: Phoremost通过与学术界和工业界合作，“致力于打造一种新的药物发现模式”。你能谈谈工业界和学术界合作伙伴是如何利用SITESEEKER的吗?

NT:SITESEEKER®目标识别方法可应用于任何疾病环境。为了最大限度地发挥我们PhoreMost平台的潜力，我们的理念是，开发治疗方法最好与合作伙伴合作，在合作中，协同专业知识可以以独特的方式聚集在一起，以解决复杂的疾病。我们的学术合作伙伴提供基础疾病和目标生物学专业知识，这对我们内部项目的进展是非常宝贵的。我们在制药和生物技术领域也有许多积极的合作伙伴关系，包括大冢制药，基于牛津，XtalPi而且勃林格殷格翰集团．最近，我们宣布了与POLARISqb而且NeoCura，还会有更多!

MC: phremost在药物研发中遇到的最大挑战是什么?它是如何克服这些挑战的?

NT:作为一家小型生物技术公司，PhoreMost的平台涵盖了许多学科，从靶标筛选一直到小分子开发等等。因此，随着我们公司的发展，如何处理我们组织的复杂性，以及如何定义我们的重点领域一直是一个挑战。在PhoreMost，我们非常幸运，拥有一支敬业的科学家团队，他们已经突破了许多障碍。

将表型肽-靶标界面信息转化为可开发的小分子命中物质的特殊挑战历来都很困难。然而，这就是PhoreMost内部和合作伙伴正在使用下一代技术的地方，如蛋白质结构预测、先进的基于人工智能的虚拟筛选和其他结构洞察，以实现以前未知的目标。

MC: PhoreMost的未来是什么样子的?

NT:PhoreMost的未来是令人难以置信的令人兴奋的，特别是在公司重要的一年，包括成功的3300万英镑B轮投资，以及我们的总部搬迁到剑桥南部一个新的定制的最先进的设施。

首先，我们的主导项目(变构PLK1抑制剂，与Sentinel Oncology合作)正在向临床进入迈进。这将是我们公司的一个里程碑。

我们的内部项目开发目前主要集中在靶向蛋白降解(TPD)领域。在这里，PhoreMost将在吸引人们强烈兴趣的领域取得一些重大进展。

基于降解的疗法，如双功能小分子，利用E3连接酶来破坏(而不是抑制)治疗性感兴趣蛋白(POI)，正在成为解决以前不可药靶点的完整方法。尽管有超过600种E3连接酶，但在基于降解剂的药物开发中，工业仍然严重依赖使用单一连接酶Cereblon。在PhoreMost，我们正在寻求改变这一关键限制。我们已经将SITESEEKER®技术用于发现功能活跃的“降解物”PROTEINi®，它通过各种E3连接酶来降解可招募的poi。从这些见解中，我们能够将小分子药物发现进展为新型E3连接酶，用于新的单价或二价降解剂治疗。

我们对我们在这里的工作所带来的机会感到非常兴奋。我们的可药物口袋鉴定方法使我们处于一个独特的位置，可以将多种新型连接酶用于药物发现，以实现加速下一代降解物疗法进入临床开发的目标。更广泛地说，PhoreMost开发多种新型E3连接酶的能力可能会改变游戏规则，最终为基于降解剂的治疗提供了为给定目标招募最佳连接酶的机会。

最后，我们的目标是通过更多的合作伙伴关系再次扩大PhoreMost平台的使用范围。注意这个空间!

Neil Torbett博士接受了技术网络高级科学作家Molly Campbell的采访。188金宝搏备用