人工智能可以预测活动RNA-Targeting CRISPR工具

人工智能可以预测和非目标活动CRISPR靶RNA的工具而不是DNA,据新研究发表在《自然生物技术。

这项研究的研究人员纽约大学,哥伦比亚大学工程,纽约基因组中心结合深入学习模型CRISPR屏幕来控制人类基因的表达在不同的方式打开灯的开关关闭或取消他们完全通过使用调光旋钮部分拒绝他们的活动。这些精确的基因控制可以用来开发新的CRISPR-based疗法。

CRISPR基因在生物医学和编辑技术有许多用途,从治疗镰状细胞性贫血工程美味芥菜。它往往是通过目标DNA使用一种叫做Cas9的酶。近年来,科学家们发现了另一种类型的CRISPR RNA使用一种叫做Cas13的酶,而不是目标。

RNA-targeting CRISPRs可用于各种应用,包括RNA编辑、推倒RNA阻止一个特定基因的表达,和高通量筛选确定候选人有前途的药物。纽约大学和纽约基因组中心的研究人员创造了一个平台RNA-targeting CRISPR屏幕使用Cas13更好地理解RNA调控和识别非编码RNA的功能。因为的主要遗传物质RNA病毒包括SARS-CoV-2和流感,RNA-targeting CRISPRs也持有承诺开发新的方法来预防或治疗病毒感染。同时,在人类细胞中,基因表达时,第一个步骤是创建的RNA基因组DNA。

这项研究的一个关键目标是最大化的活动RNA-targeting CRISPRs在预定目标其他RNA, RNA和减少活动可能对细胞有害的副作用。日常活动包括指导和目标之间的不匹配RNA以及插入和删除突变。早些时候的研究RNA-targeting CRISPRs只关注目标活动和不匹配;预测脱靶活动,特别是插入和删除突变,还没有被充分研究过的。人群中,约有五分之一的突变是插入或删除,这些都是要考虑的重要类型的潜在的非目标CRISPR设计。

“类似于DNA-targeting CRISPRs Cas9等我们预料RNA-targeting CRISPRs Cas13等产生巨大影响在分子生物学和生物医学应用在未来几年,”说纳威娜,纽约大学的生物学教授,纽约大学的神经学和生理学副教授格罗斯曼医学院的一个核心教员在纽约基因组中心,和研究的文章的第二作者。“准确预测和引导非目标识别将为这个新发展领域和极有价值的治疗。”

在他们的研究在自然生物技术、娜和他的同事们进行了一系列汇集RNA-targeting CRISPR屏幕在人类细胞。他们测量了200000的活动指导rna针对重要基因在人类细胞中,包括“完美匹配”指导rna和非目标不匹配,插入和删除。

佳娜的实验室与实验室的机器学习专家大卫·诺尔斯工程师深度学习模型他们叫老虎(通过指导目标基因表达的抑制RNA设计),训练数据CRISPR屏幕。比较预测生成的深度学习模型和实验室测试在人类细胞中,老虎是能够预测目标和非目标活动,超过以前的模型为Cas13开发目标指导设计和提供第一个工具预测的脱靶活动RNA-targeting CRISPRs。

“机器学习和深度学习在基因组学也显示出了自己的实力,因为他们可以利用所产生的巨大的数据集,现在可以现代高通量实验。重要的是,我们还可以使用的可翻译的机器学习来理解为什么模型预测一个特定的指南将工作得很好,”诺尔斯说,助理教授计算机科学和哥伦比亚大学系统生物学工程,一个核心教员在纽约基因组中心,和研究的文章的第二作者。

“我们早期的研究演示了如何设计Cas13指南能够击倒一个特定的RNA。老虎,我们现在可以设计Cas13导游罢工之间的平衡目标击倒,避免非目标活动,“说Hans-Hermann(伤害)欧洲鞋号,研究co-first作者和纽约基因组中心的资深科学家,他以前神采的实验室做博士后研究。

研究者还证明了老虎的非目标预测可以用来精确地调节用量数量的一个特定的基因表达的基因使部分抑制细胞基因表达的不匹配指南。这可能是有用的疾病中,有太多的基因副本,如唐氏综合症,某些形式的精神分裂症疾病腓骨肌萎缩(遗传性神经障碍),或在癌症基因表达异常可能导致无法控制肿瘤的生长。

“我们深入学习模型不仅可以告诉我们如何设计一个指导RNA成绩单完全敲下来,但也可以“调”火,让它只产生70%的一个特定基因的转录,”安德鲁·Stirn说工程和纽约哥伦比亚大学博士生基因组中心,和研究的co-first作者。

通过将人工智能与RNA-targeting CRISPR屏幕,研究人员设想,老虎的预测有助于避免无用的脱靶CRISPR活动,进一步推动发展的新一代RNA-targeting疗法。

“我们收集CRISPR屏幕更大的数据集,应用先进的机器学习模型是快速增长的机会。我们很幸运有大卫的实验室隔壁的促进这个美妙的跨学科合作。与老虎,我们可以预测非目标和精确调节基因剂量使许多激动人心的新申请RNA-targeting CRISPRs生物医学,”娜说。

参考:欧洲鞋号HH, Stirn Mendez-Mancilla, et al .预测目标和非目标活动使用深度学习CRISPR-Cas13d指南的rna。生物科技Nat》。2023:1-10。doi:10.1038 / s41587 - 023 - 01830 - 8

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