“分子巨人”理解的复杂架构比以往更详细
分子的巨头,其失踪的螺丝
人类的核孔复杂(NPC)是一个真正的分子大,位于细胞质膜分离细胞核。这是环形的,网关和一个检查站分子细胞质和细胞核之间旅行。因此,全国人大促进细胞基本过程,如基因表达和翻译。核运输系统在一些疾病中也扮演了重要的角色,包括神经退行性疾病、癌症和病毒感染。
全国人大的结构是什么?其蛋白质粘在一起吗?它附着在核膜如何?这些和其他问题已经被回答的辛斯集团EMBL的汉堡和结构系统生物学中心(CSSB),贝克和悍马马克斯普朗克研究所的实验室生物物理学,和合作者。他们创造了迄今最完整的人类人大模型结合蛋白质结构预测程序AlphaFold2与低温电子断层扫描等技术,单粒子低温电子显微镜和综合模型。
结构生物学家,人类人大是一个具有挑战性而又令人兴奋的3 d拼图,约有30种不同的蛋白质都出现在多个副本。这相当于约1000拼图,形成一个圆形的核心与周边灵活的部分。直到现在,人类人大核心的最准确的模型只能覆盖46%的结构。但是现在,二十年的先前的研究的基础上,科学家们创造了一个新的模型,全国人大覆盖超过90%的核心结构。
虽然以前提议人大模型差距和含有一些蛋白质只有在片段,新模型消除这种歧义。
“这就像当你拆卸和重新组装一种电子装置。总是会有一些螺丝,你只是不知道他们在哪里,”Jan辛斯EMBL的组长说,该调查。“我们终于适合大多数人,而现在,我们知道他们在哪儿,他们做什么,以及如何。”
人工智能实验和一起工作
科学家们是怎么实现呢?关键是要结合一些实验和计算方法。这使得科学家能够想象在不同的尺度和全国人大的详细级别。
例如,全国人大的整体轮廓模型,研究人员使用低温电子断层扫描。利用这种技术,他们能够观察到全国人大的细胞环境,而不是孤立的。更多的细节被透露个人的蛋白质构建块AlphaFold2预测蛋白质结构,基于人工智能的程序,由该公司DeepMind。
为我们“AlphaFold2是一个突破性的时刻,”阿格涅斯卡Obarska-Kosińska说博士后了分子的造型。“以前,我们不知道在全国人大许多蛋白质的结构。你不能组装一个难题当你不知道零件是什么样子的。但AlphaFold2结合其他方法使我们能够预测这些形状。”
进一步细化图像,研究人员使用ColabFold,科学界AlphaFold2修改的一个版本的模型之间的相互作用的蛋白质。这允许他们想象不同的拼图结合形成较小的复形,然后这些复形是如何粘在一起形成全国人大。
最后,他们将各部分组合在一起使用的软件Assembline之前开发的辛斯集团,并对实验数据进行验证。
由此产生的模型非常完整和详细,使研究人员能够创建时间分辨分子模拟,说明全国人大蛋白质和核膜交互创建一个稳定的孔隙,以及它如何对机械信号。
未来的发展方向
人大研究这项工作是一个巨大的飞跃,但仍有很多探索。
“这是如何工作,在未来,结构生物学将接受细胞生物学创建更大的原子模型组件执行不同功能的分子的不同部位细胞,”马丁贝克说。Gerhard悍马表示赞同:“我们现在可以认为建立一个人大的完整动力学模型和模拟原子的核运输细节。”
辛斯集团目标是他们未来的工作发展中自动使用AlphaFold2集成结构和显微镜数据的方法和自己的软件Assembline。他们计划将这些方法应用到研究分子过程驱动病毒感染。
学习全国人大在细胞周围的目标也符合新的EMBL的计划”分子生态系统”,旨在探索生活的背景。
参考:Mosalaganti年代,Obarska-Kosinska, Siggel M,等。基于ai结构预测赋予人类核孔的综合结构分析。科学。2022,376 (6598):eabm9506。doi:10.1126 / science.abm9506
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