小说集成平台承诺加速药物发现

许多成功的药物有其起源等天然来源的植物,真菌,细菌,但筛选天然产物识别潜在的药物仍然是一个困难的任务。

新方法使用分子生物学、分析化学和生物信息学集成信息从不同的筛选平台地址的一些天然产物药物发现的最大挑战,根据一项研究发表在11月30日美国国家科学院院刊》上。

一个重大的挑战已经确定小说的作用机理和生物目标生物活性化合物。另一个主要挑战是确定分子或分子驾驶来自自然界的生物活性在一个复杂的混合物。

”这两大概念我们合作项目的核心,本文将这两个问题在一个完全集成的方法,“说通讯作者约翰·麦克米伦,加州大学圣克鲁斯分校的化学和生物化学教授。

除了麦克米伦,Scott Lokey合作涉及化学和生物化学教授,加州大学圣塔克鲁兹分校的化学检测中心主任,西蒙弗雷泽大学的罗杰Linington不列颠哥伦比亚省和迈克尔白色的德克萨斯大学西南医学中心。

通过集成的结果两个完全不同的筛选平台,结合下一代的代谢组学分析天然产物库,研究人员创造了一个独特的和强大的框架,用于天然产物的生物特征。使用这种方法来筛选随机选择的微生物天然产物分数,他们能够识别一个已知化合物(trichostatin)并确认其作用机理;链接一个已知化合物(surugamide)和新型生物活性(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制);和发现新化合物(parkamycins A和B)和复杂的生物活性。

“发现一个已知化合物,团体像预期的那样工作,告诉我们,然后我们可以关联一个已知化合物新的机制的行动,”麦克米兰说。“最后,我们发现了一种新的化合物具有独特生物签名与任何已知的化合物。这是一个令人兴奋的发现我们想进一步调查。”

研究人员用生物信息学方法称为相似网络融合(SNF),为集成开发复杂的数据集,将数据从他们的实验室已经开发了两个天然产物筛选平台。一个平台(功能签名本体,或融合),由麦克米伦的实验室开发,使用基因表达签名由已知和未知化合物诱导细胞内,再加上行动模式匹配工具显示机制通过“牵连”。

“如果我们看到类似的效果一个已知化合物,这表明类似的作用机理。我们已经使用了这种技术有效地理解许多独特的生物活性小分子,”麦克米兰说。

另一个平台,细胞学分析(CP) Lokey的实验室开发的技术,包括高含量图像分析的细胞暴露在样品被筛选,然后沾的荧光探针强调关键的细胞学特性。自动荧光显微镜图像产生251独特的细胞学特征为每个样本。

研究人员使用CP和融合技术筛选复杂天然产物库由麦克米伦和Linington的实验室。这些库来自海洋细菌分离的两个实验室。

寻找具有生物活性的天然产物,研究人员在实验室生长的菌株,进行粗提取液的每个应变产生的化合物,然后用色谱法分离每个提取成一系列分数,每个包含两个到20个化合物。

质谱方法广泛用于小分子的大规模的研究(“代谢组学”),可以帮助确定每个部分的化学成分。开发的一种方法称为复合活动映射Linington等结合质量spectrometry-based代谢组学与生物筛选数据,以确定哪些化合物混合物中驾驶一个特定生物签名。

在新的研究中,研究人员开发了一个样本处理工作流使用质谱和一个修改版的复合活动映射平台,包含集成结果的筛选技术获得与相似性网络融合。

“问题是,我们可以使用所有的撤出的化学物质正在推动一个特定的签名和更健壮的预测的作用机制?我们的方法允许我们以一种很直接的方式来完成,”麦克米兰说。

参考:高SK,克拉克TN, Kurita KL,等。高通量功能注释的天然产品集成活动分析。Proc。国家的。学会科学。2022;119 (49):e2208458119。doi:10.1073 / pnas.2208458119

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