锌指模型有前途的基因治疗

多伦多大学和纽约大学的研究人员已经开发出一种新技术,可以工程师目标任何蛋白质的DNA在人类基因组中,打开门向基因疗法更广泛的卫生条件。

研究人员从数十亿美联储数据锌指蛋白和DNA之间的相互作用为机器学习模型,然后生成绑定到任何给定的工程锌指DNA的序列。

“设计锌手指绑定特定DNA目标几十年来一直是一个未解决的问题,”菲利普·m·金说,教授唐纳利细胞和生物分子研究中心在T U Temerty医学院。“我们的工作应该启用新一代的体内治疗,这已经证明困难发展CRISPR和其他DNA靶向技术。”

《华尔街日报》自然生物技术发表了发现今天。

锌指是一种常见的类人类蛋白质的调节基因的表达,这一过程将遗传信息转录为RNA分子和蛋白质。自然科学家早就见过他们的潜力,因为他们与DNA结合,不太可能比CRISPR和相关技术引发免疫反应,和足够小,与临床交付方法。

但锌手指很难工程师——对于每一个新的DNA目标,科学家们通过艰苦的工程师一个新的蛋白质,经常失败的工作流。新系统解决了这一问题的通用模型提供易用性与CRISPR,和潜在的更高的DNA特异性。

“我认为这个系统水平的竞技场锌手指和CRISPR,”金说,他也是一个教授分子遗传学和计算机科学在t U”CRISPR非常建立了基础科学,但我们的系统有很多优势在生命系统中的应用,特别是人类蛋白质和锌手指将安全的注射药物。”

系统还可以产生许多不同的蛋白质,做同样的事情,提供更多的选择移动向诊所治疗。

金正日和他的实验室开发了锌指模型与一个研究小组在纽约大学Langone卫生由马库斯·诺伊斯,助理教授生物化学和分子药理学系统遗传学研究所的格罗斯曼医学院。

诺伊斯实验室研究锌指多年,他们编译数据490亿年锌指蛋白和DNA之间的交互通过创建多个锌指库高通量屏幕。他们的方法结合两个级别的数据:单一锌手指和DNA之间的相互作用,以及每个锌之间及其邻近的手指。

这些锌指对交互影响DNA结合,进而影响基因的表达。

金正日和他的团队开发的机器学习模型反映了数据在诺伊斯的实验室合成方法。”我们的模型是分层的,因此利用现有的数据从他们的第一阶段筛选——以及他们的第二阶段数据的一个子集——开发预测锌指将兼容与他人在某些情况下,“奥萨马Abdin说,金正日的实验室的博士生和co-first作者在纸上。

模型是部分基于技术也ChatGPT的基础,开发的软件应用程序OpenAI模拟人类谈话。模型为锌指蛋白生成氨基酸序列使用大,非常详细的数据集和技术类似于自然语言处理。

研究人员发现锌指系统的实用程序,它们被称为ZFDesign,重组人类转录因子-锌指蛋白调节DNA, RNA的转录。他们的DNA结合目标调整一些转录因子和编程激活或抑制多种基因,与教授Tim Hughes和Mikko Taipale唐纳利中心。

临床应用重组转录因子可以引起目标疾病haploinsufficiency——删除或复制基因的失活,如某些癌症和结缔组织疾病称为恰当牵拉——或者那些与有毒基因重复,在神经退行性疾病如ALS,帕金森病和亨廷顿氏舞蹈症。

Kim说系统已经为锌指蛋白生成设计临床潜力,和他的团队在多伦多和集团在纽约感到惊讶它如何工作。研究人员已经开始一个公司,TBG疗法,旨在开发新疗法使用这个技术。

新系统还拥有承诺基因编辑和其他应用程序CRISPR是有用的,尽管它的影响可能是最强的领域的重组转录因子,金说。

下一步是系统中提高特异性。“当前模型旨在优化给定的锌指蛋白的参与的目标,但没有内置的互动意识到其他目标,”金说。“特异性需要建模优化这些其他互动。”

研究人员正在构建一个模型,该模型提供了更多的特异性,金说。”有很多的兴奋在这个工作领域的表观遗传学和基因治疗,我很期待看到我们用这种技术所能达到的水平。”

参考:川DM, Abdin O, Alerasool N, et al。一个普遍的锌指深度学习模型设计使转录因子重组。生物科技Nat》。2023:1-13。doi:10.1038 / s41587 - 022 - 01624 - 4

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