利用量子力学模拟预测细胞色素P450代谢的区域选择性和不稳定性

许多计算方法已经开发出来，通过细胞色素P450类酶(P450)的药物代谢异构体来预测代谢的区域选择性[1-5]。在这里，我们描述了一种预测P450代谢的方法的最新进展，该方法结合量子力学(QM)模拟来估计化合物上潜在代谢位点的反应性，并采用基于配体的方法来解释由于不同P450异构体的结合口袋而导致的取向和空间约束的影响。这些新进展包括模拟环氧化反应途径和开发不同P450异构体的新模型。

虽然有价值，但预测代谢物在化合物不同位点形成的相对比例只是设计更稳定化合物的部分解决方案。量子力学方法的优点是它提供了每个位点反应性的定量估计，从中可以获得关于每个位点对代谢的绝对脆弱性的额外信息。其中一种测量方法是现场不稳定性，由StarDrop™[6]计算，它是产品形成步骤效率的测量方法。这是影响代谢速率的一个重要因素，我们将说明这如何为重新设计化合物以克服由于P450快速代谢引起的问题提供有价值的指导。