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芯片上的器官:应用、挑战和未来

EVATAR -芯片上的女性生殖道。图片来源:西北医学

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目前平面、静态细胞培养系统或动物模型的局限性导致临床试验中药物失败率高,这一限制可能会让制药公司损失数十亿美元。此外,许多人类疾病仍无法精确模拟在体外,限制了理解和治疗的发展。这些问题凸显了对更多生理相关的人体器官模型的迫切需求,并推动了芯片器官的发展。

正如杰拉尔丁·汉密尔顿(Geraldine Hamilton)所描述的,芯片上的器官是包含活细胞的功能性微芯片,使用计算机芯片制造业的技术构建,可以模拟人体的蠕动、呼吸和感染等过程。



芯片器官的前景


目前利基市场不超过2016年750万美元,芯片上器官领域预计将快速增长,到2022年将达到60- 1.17亿美元(2017年版- Yole Développement).也许这些模型最有前途的应用是它们在药物发现和开发中可能发挥的作用。


为了促进这个地区的发展,NCATS的组织芯片用于药物筛选计划该公司于2012年推出,旨在通过开发人体组织芯片来改善药物发现过程,从而提供更准确的人体器官表征。希望这些模型能够更准确地检测出毒性或疗效问题,并减少在人体临床试验中失败的药物数量。

作为这项计划的一部分,西北大学的一组科学家最近开发了EVATAR,一个女性生殖道的3D器官芯片模型它可以模拟正常的28天激素周期。EVATAR由卵巢、输卵管、子宫、宫颈和肝脏组成,为研究药物的作用和了解更多关于子宫内膜异位症和宫颈癌等疾病提供了一个平台。人们希望这个手掌大小的模型能帮助提高女性的健康和生育能力。

除了使研究人员能够研究药物对女性的影响外,EVATAR还可以在未来的个性化癌症治疗中发挥作用。

“我们可以在EVATAR这样的系统中研究女性体外的人类肿瘤,用激素和/或药物进行长期治疗,并测量特定的终点。西北大学妇产科Susy Y. Hung副教授J. Julie Kim博士解释说:“该系统可用于预测肿瘤对特定治疗的反应,并识别生物标志物,从而有助于以更个性化的方式治疗女性。”

EVATAR只是芯片器官对未来药物发现、疾病研究和个性化医疗产生巨大影响的一个例子。在过去的几年里,Wyss研究所在一系列其他器官模型的开发中发挥了关键作用,包括用于研究肺部慢性疾病的芯片上的气道,以及用于制造血细胞的芯片上的骨髓。


制造芯片器官的挑战


尽管前景广阔,但创建芯片上的器官系统并不是一个简单的过程,有许多障碍需要克服。“挑战包括重现人体组织和器官的结构复杂性在体外以及如何以正确的格式(安排)将它们连接起来,使相互连接的系统也能再现人体组织/器官的相互作用,”哈佛医学院医学讲师兼副生物工程师张宇(Yu Shrike Zhang)博士解释道。

张博士和来自布莱根妇女医院的科学家团队正在努力克服这一挑战,他们开发了一个模块化平台,通过一个中央流体控制面包板系统,可以轻松地重新排列不同的器官模块。这为扩大芯片上器官的应用范围提供了潜力,包括药物筛选和毒性研究。

图片来自:张玉生,阿莱曼,J.,申,s.r., Kilic, T., Kim, D., Shaegh, s.a.,…Khademhosseini, A.(2017)。多传感器集成的器官芯片平台,用于自动和持续的类器官行为的现场监测。美国国家科学院学报,201612906。doi: 10.1073 / pnas.1612906114

当试图描述芯片上的器官平台的行为时,还面临着进一步的障碍,“特别是在需要实时、重复测量的情况下——例如在监测慢性药物效应的情况下,”张博士说。

在最近发表的作品中在美国,完整的传感器集成到芯片上的器官系统已经首次被证明。“我们能够将光学(微型显微镜)、物理(pH值、氧气、温度)和生化(可溶性生物标记物)传感器构建到微流体中,以便能够自动执行,原位张博士描述说:“我们可以在线、连续地测量各种参数,否则用传统的芯片系统上的独立器官是不可能监测的。”

这些创新可以极大地提高监测器官芯片模型疾病和药物效应的长期反应的能力。

克服监管障碍


除了制造和使用芯片上的器官的挑战之外,它们的采用也会出现问题,许多人认为验证是最大的障碍之一。MHRA临床试验部门的药物毒理学家专家David Jones博士描述了“鉴于这些模型拥有的巨大潜力,像我这样的监管机构认为,我们与研究人员和行业在开发和验证过程中合作至关重要,因为这对监管机构和行业都提出了新的挑战。”希望这些合作努力将有助于这些模型的广泛采用。


未来


芯片上的器官可以为个性化医疗的未来奠定基础,将患者来源的细胞整合到设备中。张博士说:“我们的实验室一直在朝着这个目标前进,将人类来源的细胞与嵌入传感器的器官芯片系统集成在一起,希望在未来的某一天实现个性化的精准医疗。”

随着不断的发展,它们也可能成为减少在药效学和药代动力学研究以及毒理学研究中使用动物的关键。David Jones博士说:“我相信,总有一天,芯片上的器官模型将发挥关键作用,以改善器官毒性责任的预测,通过生物标志物调查在更生理学相关的测试系统中支持机制理解,并为非临床测试物种和患者之间的比较毒理学提供基础。”

那么,这最终会完全消除对动物模型的需求吗?

“考虑到器官功能和监管要求的复杂性,芯片上的器官模型不太可能很快取代目前基于动物的关键安全评估测试范式。然而,来自他们的数据可以告知和补充从这些关键的安全性研究中获得的信息,特别是在研究动物或临床中看到的意外影响时,”大卫·琼斯博士解释说。

尽管这种对动物模型的持续需求,但随着时间的推移,更多地采用芯片上器官模型可能会导致在许多应用中以动物为基础的分析量的平行减少。

在不断努力推动器官芯片技术的未来发展的过程中,NCATS的组织芯片药物筛选计划的下一阶段是2016年底宣布,并拨款1,350万元,资助“组织芯片疾病模拟及效能测试计划”。这将使利用组织芯片技术进一步创建与人类疾病生理相关的模型成为可能。最终目标是创造一个集成的芯片上的人,这可能会彻底改变药物发现和个性化医疗领域。

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安娜·麦克唐纳
安娜·麦克唐纳
科学作家
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