学术药物发现:重新利用治疗疾病
为什么要把治疗一种疾病的药物用于治疗其他疾病呢?
问题是，你为什么不想呢?目前将一种药物推向市场的成本在20 - 30亿美元之间，需要13-15年。令人担忧的是，研发费用与生产药品数量之比正在恶化。这是因为在过去的十年里，每年生产的新药数量保持不变，而它们的开发成本却一直在增长上升 1．所有这一切都意味着药物开发成本可能变得具有抑制作用，进而转嫁到患者身上，使患者无法购买他们的药物。重新利用或重新定位已批准或失败的药物是研究已经设计用于治疗一种疾病或病症的化合物，以确定它们对治疗其他疾病是否安全有效。由于已经有很多关于该化合物的功效和药代动力学特性的详细数据，与传统药物的13-15年相比，它们可以在约6年的时间内进入市场更便宜的成本 1~ 300美元。
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药物在哪里失效?
成千上万的化合物进入药物研发管道，但通过食品和药物管理局(FDA，美国)和欧洲药品管理局(EMA，欧洲)等机构的监管批准的化合物要少得多。从发现到临床前开发可能需要6-9年的时间，而进入管道的化合物必须跨越翻译鸿沟或制药公司的限制。死亡谷”2．之所以如此，是因为许多有前途的化合物未能从发现到临床试验，要么是因为缺乏生物活性和适用性，要么是因为缺乏投资。
化合物可能无法通过开发的各个阶段，无论是靶标验证、先导优化、工艺化学还是临床前测试。如果一种化合物通过了第一阶段的临床试验，他们就已经获得了数亿美元的资金投资1．
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mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-ansi-language:EN-GB;mso-fareast-language:
EN-US;mso-bidi-language:AR-SA">治疗药物发现管道和突出的翻译差距，或制药的“死亡之谷”。
那么，是什么让一个有希望的候选人重新定位目标呢?大体上可以分为两类。一些化合物已经通过了临床前开发的各个阶段，被证明对人类是安全的，但在二期试验中失败，因为它们没有改善最初打算治疗的疾病患者的生活。非专利药是在他们的保护专利 3.也可以成为有前途的候选人。
把握主动权
在英国，医学研究委员会(MRC)和美国国家卫生研究所的国家转化科学推进中心(NCATS)已经主动与主要制药公司达成协议，以访问他们的“失败”药物库。这些交易导致药物被重新用于治疗各种疾病。
辉瑞首席医疗官Freda Lewis-Hall，医学博士，在NCATS讨论发现现有分子的新治疗用途项目。
来自MRC倡议的一个这样的例子是，最近发现盐酸贸易臭氧，一种许可的抗抑郁药，在小鼠模型中具有神经保护作用朊病毒疾病4．该小组由Giovanna Mallucci教授领导，此前曾表明，阿尔茨海默病患者大脑中未折叠蛋白反应的信号通路过度活跃。他们对1040种化合物进行了筛选，以确定是否有任何化合物与未折叠蛋白反应途径的PERK/eIF2α-P分支相互作用，并发现了两种。盐酸贸易臭氧和二苯甲酰甲烷都抑制了过度活跃的未折叠蛋白反应，使蛋白质翻译得以进行，并防止朊病毒病和额颞叶痴呆小鼠模型中的脑细胞死亡和记忆丧失。
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最近，NCATS化学基因组学中心代理分部主任Juan Marugan博士和内华达大学里诺医学院的Dean Burkin教授领导的科学家团队已经确定了一种潜在的退行性肌肉疾病的治疗方法，杜氏肌营养不良(DMD)5．该团队筛选了超过35万种化合物，并确定了先前用于治疗白血病的SU9516，作为治疗杜氏肌营养不良的潜在药物。在干细胞和动物模型中，SU9516提高了细胞结构蛋白整合素的水平，促进了肌肉细胞和纤维的形成，组织在退行性肌肉疾病中丢失。该团队正在与药物化学家合作，以提高分子的特异性，并去除有毒的抗癌成分，以提高未来在患者身上进行测试的安全性。
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德克萨斯大学的Shelton Bradrick和Mariano Garcia-Blanco的团队最近筛选了774种fda批准的化合物，以检测它们阻止寨卡黄病毒感染的能力。他们对HuH-7细胞的筛选显示，有20种化合物减少了寨卡病毒感染6．然后，他们能够在人类宫颈、胎盘、神经干细胞和人类羊膜细胞上测试这20种化合物，以验证这些化合物是抗寨卡病毒感染的。
牛津大学格兰特·丘吉尔实验室的研究发现，一种最初用于中风患者的化合物ebselen，可以作为锂的替代品，用于治疗中风癫痫7．
其他值得注意的改用药物是西地那非，最初设计用于治疗心绞痛，但被改用为伟哥8,叠氮胸苷9(齐多夫定)，一种失败的化疗药物，被改造为抗逆转录病毒药物，用于治疗艾滋病毒/艾滋病。
改变目标的革命
随着药物设计和开发的成本不断上升，重新利用药物提供了更快、更便宜的治疗疾病的方法。通过将化合物提供给学术研究人员，MRC和NCATS等倡议正在通过加快这一过程来帮助实现重新利用。
引用:
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