大麻疗法:开发大麻素疗法的高点和低点

有文件证明大麻的药用价值已经利用了至少5000年。自19世纪中叶以来,这种奇怪的植物和减轻许多疾病症状的能力已经被西医。

工厂的原则精神成分——delta-9-tetrahydrocannabinol (THC)——在1964年被发现。¹但到了1980年代,说罗杰Pertwee——一个研究大麻及其成分的药理学家50年——有一种感觉,“所有显而易见的事情已经完成,该领域是衰落。”

然而在1988年,一个特定的受体激活THC和其他合成大麻类在神经元细胞膜功能的特点。²1990年,这种受体的基因被克隆。³随后有一个显著的发现了大麻素研究的一个新时代。

在1992年,⁴anandamide被确认为所谓的CB1受体的内源性活化剂。在1993年,⁵第二个受体,CB2,在免疫细胞识别。然后,在1995年,⁶第二内源激活这些受体- 2-AG被发现。很快,合成的酶和退化特征这两个使者。Pertwee说,“突然间,我们这个系统在我们的身体,我们什么都不知道。没有消退后再。它只是种植和生长和成长。”

这个神经系统(ECS)被发现非常普遍:CB1受体是最丰富的G-protein-coupled受体在大脑和传播在整个中枢神经系统(CNS)。和中枢神经系统以外,ECS运作在大多数,如果不是全部,器官系统。

因此,预期增长,理解这个系统可以解释知道大麻治疗行动和将允许这些行为被提炼,以及新药开发针对ECS以新的方式为许多疾病。

二十年过去了,然而,有很多引人注目的失望的诊所⁷ECS多么复杂和日益壮大的升值。领域仍然是高度活跃的,但期望不是他们曾经是什么。

“事情是复杂的,这是不容易的,”说朋友Pacher医生在美国国立卫生研究院的科学家贝塞斯达。

调查正在进行的研究,是最容易视图cannabinoid-related药物领域的三大地区。首先,有继续使用医用大麻,这已经非常合法化后在全球越来越多的地区。其次,为不同的化合物提取的研究使用大麻。最后,最广泛的研究领域寻找合成化合物作用于ECS以不同的方式实现临床医学方面的好处。

药用大麻

现在普遍认为大麻提供善意的治疗缓解某些人与某些条件。最值得注意的是,使用大麻多发性硬化(MS)患者获得减轻疼痛和痉挛状态;慢性疼痛患者达到镇痛;被人们接受化疗抑制恶心和呕吐;通过患者各种消耗性疾病,包括艾滋病、刺激食欲;青光眼患者降低眼压。

虽然带来的好处可能自行疗伤,它标志着没有概念或实践的进步。Pacher认为边际监督和控制这一现象意味着它不太可能产生有趣的新见解。“有许多不同的病毒株大麻,他们是完全不同的”他说,这意味着它几乎不可能确定成分,剂量,帮助病人。

Pacher还指出,在过去的十年左右的THC内容大麻已增长了约10倍,增加副作用的风险,除了心理的透彻,包括心血管风险。

Phytocannabinoids

“phytocannabinoids”一词描述的大麻类自然发生在植物。传统上,注意力都集中在THC和THC的准备工作,一些使用提取THC,其他人使用合成版本,这些被广泛得到监管机构的批准。这些准备工作是广泛用于大麻使用上面列出的迹象,而潜在的新适应症包括帕金森症——大麻类可能有助于控制症状和神经创伤后应激障碍。此外,GW药品市场新药Sativex®——一个1:1的比例提取THC和提取大麻二酚(CBD),另一个非常丰富的大麻素大麻。新药Sativex oromucosal喷雾,这提供了一个更持续剂量的大麻类比吸烟。全球新药Sativex批准用于几个国家成人与痉挛状态与女士有关。⁸这也是在选择国家批准额外的迹象;用于治疗成人神经性疼痛与女士作为一个成人患者的镇痛治疗晚期癌症。

你可以了解最好的大麻大麻提取方法集中在这里。

而毫无疑问,THC主要负责大麻的精神影响,增加兴趣其他的可能性phytocannabinoids导致大麻的药用效果,这些可能是潜在的药物本身。尤其是,CBD,最近吸引了新的关注。

在2016年开放标签研究儿童难治性癫痫的⁹随后在2017年的一项双盲试验Dravet综合症,¹⁰CBD发现大约一半抽搐发作的频率。严重未满足临床需要,CBD突然被推向前台。

值得注意的是,然而,没有人确定CBD的行为。不像THC, CBD不激活CB受体(尽管它可能调节CB1)。在实验室里,它被证明影响三十多不同的目标——尽管一些只有在高浓度,仍有待确定哪些是重要的抗癫痫作用。“这可能是有效的,因为这是一个非常肮脏的药物,“Pacher说,“也许这很好。但问题是,你不能开发类似物如果你不知道目标。“这可能使制药公司对调查的影响,但瓦制药继续发展CBD准备对癫痫的诊所。

除了THC和CBD,大麻进一步大麻类包含超过120。这些多样的药理档案结构类似的化合物也非常有意思。(另外,如果你计算结构不同的化合物大麻有数百人组成)。其中的一些化学物质似乎影响彼此互补,而另一些是相互对立的,突出复杂的药物未加工的大麻是什么。

说:“大麻就像一个宝库Pertwee。他目前正在研究一种叫做delta-9-tetrahydrocannabivarin phytocannabinoid,¹¹或THCV阻断但CB1受体激活CB2受体。THCV可能是有用的治疗肾病的指示性普遍搜索条件,可以有效地调节大麻类。

Pertwee说,“但是”,“有大量的临床前数据,问题是炒作是多少?多少是真正的潜在新药而言?”

他说,现在,“迫切需要与病人临床研究。但小心翼翼需要避免坏的结果。”

神经系统

ECS的主要组件映射时在1990年代,人们普遍希望这些知识能使药物的医疗属性都可以通过完成新药,缺乏其精神属性。¹²

在早期,镇痛成为主要焦点,当它成立CB1受体在中枢神经系统导致了大麻的镇痛效果,CB1受体激动剂,没有穿过血脑屏障(BBB)开发。阿斯特拉捷利康测试这些药物在第二阶段的临床试验,但发现他们只是适度成功的止痛剂。更麻烦的,药物引起的重大血压下降和大量的体重增加——副作用停止发展。⁷

另一个事件,缩小了大麻素社区之后CB1拮抗剂被广泛作为抗肥胖药物批准。鉴于THC的刺激食欲的影响,推断阻塞CB1会抑制食欲,促进减肥。虽然CB1拦截器利莫那班从来没有获得FDA批准,¹³这是销售在许多国家,包括欧洲(从2006年)和巴西(2007年)。但在2008年它的使用被停职之后,引起焦虑和自杀倾向,包括大量的死亡,许多人把它。¹⁴

有趣的是,然而,这中央和周边地表演CB1抑制剂没有减肥造成完全阻塞中央受体和减少食欲。封锁外围CB1受体,它被发现,提高代谢率在周边器官,如脂肪、肝脏、肌肉。因此,周边地限制CB1拮抗剂作为潜在的治疗方式主要是针对肥胖和糖尿病。

尽管Pacher认为这些药物可能非常有用,他担心获得监管部门的批准将很难考虑到利莫那班的退出,“通常情况下,你考虑到不到5%进入通过BBB是安全的,但由于CB1是最丰富的GPCR在大脑中,百分之几可能引起问题。”

Pacher CB2受体激动剂更乐观,迄今为止似乎更好的安全性——至少,当给定的敏锐。这个领域的问题,某些CB2受体激动剂在小鼠和人类有相反的影响,以及缺乏良好的抗体引起的困惑,到底CB2受体表达。然而,现在同意,激活CB2有抗炎作用,这可能是有用的限制后组织损伤严重的侮辱。,长期使用免疫抑制剂的影响可能是担忧,认为瞬时受体激动剂使用可能会限制的有害后果中风,心肌梗死,眼部炎症或肾脏疾病。

一个微妙的方法吗?

模型的ECS出现在过去二十年里,是一个系统的,不稳定的内生使者在需求。除了不稳定,叫花生四烯酸乙醇胺和2-AG是脂质,不会扩散膜由于其溶解度;+,他们由丰富的降解酶迅速分解,通常意味着他们只有短暂的信号。

管理受体激动剂,不断激活受体全身就像是这最后平衡系统的对立面——来说地毯式轰炸目标的任何细胞类型它的存在。因此,另一个主要的方法来操纵ECS已经开发降解酶的抑制剂,希望和期望,这些药物会增加内源性大麻素的基调;从而增强CB1或CB2暗示是由内在ECS的活动。

由FAAH Anandamide分解脂肪酸酰胺水解酶)和2-AG MAG脂肪酶(monoacylglycerol脂肪酶)。每个酶抑制剂已经产生,但再一次,无论是药物类简单的发展。

首先,临床试验的FAAH-inhibitor骨关节炎的膝盖疼痛未能有显著的镇痛效应尽管anandamide水平联合增加十倍。¹⁴但更大的问题是,有臭名昭著的比亚尔药品试验的实验FAAH-inhibitor参与者丧生,四个永久性脑损伤。¹⁶

目前还不清楚如果大脑大出血和脑组织死亡导致FAAH-inhibition直接或从脱靶效应,但审判无疑促使许多药物开发者停止FAAH-inhibitor项目。是否会最终证明这悲剧是由于一个脱靶效应,以及是否FAAH抑制剂可能是有用的发达的一天,仍然悬而未决。

MAG-lipase抑制剂的问题是针对这个途径增加2-AG水平遇到了生化的全部复杂的web交互的身体产生脂质介质。最大的问题是,阻止镁脂肪酶引起前列腺素信号的明显的失调。

这无法单独一个生物途径似乎来自另一个大麻素领域的象征。ECS的角色在很多系统继续燃料兴趣针对医疗获得。但这非常普遍性使系统安全破坏这样一个困难。“你必须超越你的主要目标,”Pacher说,“因为你给病人和你会暴露所有的器官。我们仍然相对较少了解这和后果。”

仍有其他途径去探索——他们中的一些可能有前途,如变构CB1和CB2受体调节器,加上药物目标欧共体合成的酶。但在Pacher的评估最初的兴奋,科学已经成熟。“不会出现大片的药物,”他说。“但这是一个非常令人兴奋的领域,仍然。如果我们追求一些专门的迹象非常认真,那么我认为这将是成功的。这是一个非常重要的系统;现在的问题是我们是否足够聪明的发展。”

引用

1。Gaoni Y。& Mechoulam r (1964)。隔离、结构和部分合成大麻的活性组分。美国化学学会学报,86 (8),1646 - 1647。

2。迪瓦恩,w。Dysarz, f . 3。约翰逊,m R。梅尔文,l。艾浩利&,,a, c (1988)。确定和描述大麻素受体的老鼠的大脑。分子药理学,34 (5),605 - 613。

3所示。松田,洛杉矶。Lolait, s . J。Brownstein, m . J。,年轻,a . C。&邦纳,t . i (1990)。大麻素受体的结构和功能的表达克隆的互补。自然,346 (6284),561。

4所示。迪瓦恩,w。Hanus, L。布鲁尔,。、Pertwee r G。史蒂文森,l。格里芬,G。,……& Mechoulam r (1992)。隔离和大脑的结构组成与大麻素受体结合。科学,258 (5090),1946 - 1949。

5。Munro, S。托马斯,k . L。& Abu-Shaar m (1993)。外围大麻类受体的分子特性。自然,365 (6441),61。

6。Sugiura T。近藤,S。须贺川,。强烈地震S。信田,。伊藤,K。,……& Waku k (1995)。2-Arachidonoylgylcerol:可能在大脑内源性大麻素受体配体。生物化学和生物物理研究通讯,215 (1),89 - 97。

7所示。Pacher, P。& Kunos, g (2013)。调节神经系统在人类健康和disease-successes和失败。2月日报,280 (9),1918 - 1943。

8。新药Sativex。产品特点的总结。(无日期)。从这将取决于检索您的首选方法

9。Devinsky, O。沼泽,E。弗里德曼,D。蒂埃尔E。Laux, L。沙利文,J。,……&黄m (2016)。大麻二酚难治性癫痫患者:一个非盲介入审判。《柳叶刀神经病学,15 (3),270 - 278。

10。Devinsky, O。十字架,j . H。Laux, L。沼泽,E。米勒,我。Nabbout, R。,……&赖特,美国(2017年)。审判的大麻二酚的耐药性癫痫Dravet综合症。新英格兰医学杂志》,376 (21)2011 - 2020。

11。Pertwee, r . g . (2008)。不同的CB1和CB2受体药理学三厂大麻类:Δ9高四氢大麻醇在大麻二酚和Δ9 tetrahydrocannabivarin。英国药理学杂志》上的报告,153 (2),199 - 215。

12。Di Marzo V。Bifulco, M。&德帕特塞利,l (2004)。神经系统及其治疗剥削。自然评论药物发现,3(9),771年。

13。扫罗,美国(2007年)。FDA面板拒绝治疗肥胖的药物。《纽约时报》。

14。Di Marzo V。&代斯普利司,j . p . (2009)。CB1拮抗剂obesity-what课我们从利莫那班吗?。内分泌学、自然评论5 (11),633。

15。哈金斯,j . P。,聪明,t·S。Langman S。泰勒,L。& Young, t (2012)。高效的随机、安慰剂对照的临床试验与不可逆转的脂肪酸酰胺hydrolase-1抑制剂pf - 04457845,调节内源性大麻素,但不能诱导有效镇痛患者由于骨关节炎疼痛的膝盖。疼痛®,153 (9),1837 - 1846。

16。考尔,R。Sidhu, P。&辛格,美国(2016年)。什么失败BIA 10 - 2474 I期临床试验?全球投机,对未来的第一阶段试验的建议。药理学与药物治疗学》杂志7 (3),120。