数据报告、完整性和合规性

文章

出版日期:2022年11月15日

鲍勃·麦克道尔博士

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在本文中，我们研究了分析科学家如何加强他们的数据共享和报告实践，从而提高数据完整性，并更容易地在受监管的良好生产规范(GMP)环境中遵守规定。

为了确保报告数据的完整性和合规性，每个gmp规范的实验室应确保从抽样到报告的任何过程都是完全受控的。实现这一目标的最佳方法是使用实验室信息学软件中的技术控制来实现数据完整性和法规遵从性。

为了说明这一点，我们将探讨受GMP监管的两个部门——分析开发和质量控制——应该如何工作，并在适当的情况下进行合作。虽然这两个部门似乎具有相似的分析作用，但由于它们分别在开发和生产中的功能，它们具有不同的目标。这两个部门都负责原料、中间体和配方的分析。分析开发还负责生成用于产品批准的监管提交数据，而质量控制必须根据21 CFR 211.180(e)生成年度产品评审(APR)或EU GMP Chapter 1.10的产品质量评审(PQR)。^1，2这两种审核的不同之处在于，前者评估有代表性的批次，而后者必须审核所有批次。两个部门还必须在分析程序的技术转让和任何后续故障排除方面进行合作，因此必须相互共享数据和报告。本文的重点是分析方法的开发、验证和应用，而不是新分子实体(NME)化学结构的确认。

来帮助准备这篇文章克里斯汀·姆拉德克博士勃林格殷格翰制药有限公司kg (BI)马库斯·达斯博士我们采访了霍夫曼罗氏公司(Roche)在这些领域的观点和经验。

分析开发和质量控制的功能

两个部门的所有产出完全取决于产生这些产出所用的纸质和电子格式的基础记录和数据的可信度、可靠性、完整性和合规性。此外，速度也是一个关键因素——分析开发可以加快注册时间，质量控制可以加快产品发布时间。

图1:概述药物研究、开发和生产中分析开发和质量控制的功能。

表1:分析开发和质量控制部门职能的比较。

数字化实验室的考虑

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报告数据完整性和遵从性问题

然而，实现表1所列目标的一些障碍是:

纸的过程:在受规管的环境下，不接受空白表格。为了符合标准，它们必须是唯一编号、发行和协调的。^3，4在确保遵从性的同时，这需要很高的管理开销。纸上的数据很难分享。
混合动力系统:这包括与已签署的纸张打印输出相连接的电子记录;同样，打印出来的数据很难共享。由于使用双记录介质，确保数据完整性所需的控制比电子系统成本更高。⁴
电子表格:这些是广泛可用的，容易使用和滥用;电子表格在大多数实验室中无处不在，但它们是混合系统。通常，数据是手动输入的，因此需要进行转录错误检查。
转录错误检查当前位置人工输入计算机系统的数据或从一份打印输出到另一份打印输出的数据必须仔细检查，这就产生了瓶颈，特别是当发现错误时，必须加以纠正和重新检查。

所有这些障碍结合在一起，确保了任何一个部门中的任何业务流程都是缓慢而低效的。

数字化/自动化原理

为了确保报告符合完整性、质量、速度和遵从性标准，必须将获取、处理、计算和报告结果的过程自动化或数字化。在设计电子工作流程时，必须遵循实验室数字化的三个原则:

在原点采集数据
消除纸质记录
总是连接仪器来获取和处理分析数据
不要抄录数据
所有数据必须在系统之间以电子方式传输，使用经过验证的过程，以避免产生转录错误
通过在信息学应用程序中使用计算来消除电子表格
知道数据存储在哪里
这可能涉及位置和文件命名约定，以便可以轻松地检索数据以进行审核或检查
这对于报告分析结果、技术转让报告和生成分析性法规提交包和PQRs至关重要

应该使用数据流程映射来识别当前流程中的数据漏洞以及流程的低效率。通过使用上述三个自动化原则，可以消除漏洞，实现数据完整性和法规遵从性。这将产生一个更高效和有效的过程，以帮助报告的遵从性、完整性、质量和速度。

图2展示了色谱分析前后的过程，其中计算已纳入色谱数据系统(CDS)，并实现了电子签名。如果需要，可以选择打印最终报告。

图2:重新设计色谱分析，以消除电子表格计算和纸张打印输出。

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共享信息应用程序?

虽然两个部门的分析过程看起来相似，但一种方法是共享相同的信息学应用程序，如实验室信息管理系统(LIMS)，实验室执行系统(LES)或电子实验室笔记本(ELN)。有一些明显的优势;单个系统验证涵盖两个部门，信息共享和协商许可成本。虽然主要的分析过程是相似的，但也有需要考虑的差异。

分析开发处于开发过程的开始阶段，由于分析程序仍在开发中，因此需要灵活的工作，这意味着任何有能力的分析人员都可以从事分析工作。相反，质量控制使用已注册的分析方法，并且可能希望将分析人员限制在他们已获得认证的特定分析方法。

这些都是非常实际的考虑因素，应该用来选择合适的工作申请。这两个工作方式不同的部门是否可以兼顾?这一点必须在选择过程中明确，并通过入围系统进行评估。一种可能性是在选定的应用程序中建立两个具有不同用户角色和访问权限的组。那么问题就变成了如何在两者之间共享数据以进行分析方法转移等。

远程工作触发系统设计变更

2019冠状病毒病大流行告诉我们，远程工作需要电子数据和通信。在实验室和分析人员的房子之间发送纸质记录是不现实的，因为必须包括包括审计跟踪条目的元数据。此外，独立系统不便于远程工作，因为数据难以共享。因此，随着工作实践的发展，系统设计必须从单机发展到网络操作。远程审查所有数据和元数据并以电子方式签署报告的能力是实验室允许有效的远程工作以实现数据共享和协作的关键驱动因素。

供应商是受市场驱动的，如果客户不要求这样的功能，他们就不会交付。

技术转让和数据共享

两个部门必须合作的一个领域是分析程序的技术转让。在理想情况下，使用相同的分析仪器和软件将促进技术转让，以便仪器参数可以与示例数据一起以电子方式转移。这将给接收实验室提供比通常在书面文件中更多的细节。这个过程很容易变成一场车祸，发端部门把分析报告发给接收实验室，然后把它们留给接收实验室。BI和Roche可以告诉我们两个部门之间有什么更好的合作方式吗?

Markus Dathe博士表示，理想的方法是在两个部门之间共享整体验证。主要工作是由分析开发人员进行的，但中间精度涉及质量控制人员在实验室中使用他们的仪器。这两个部门都是最终验证报告的共同签署人。
另外，Christine Mladek博士建议，接收实验室的一名成员可以在原始实验室工作，以学习和理解程序，并在自己的实验室加快建立，简化转移方案。
两位受访者都同意，拥有相同的仪器数据系统意味着来自开发和验证实验的数据可以很容易地在两个部门之间共享。
理想情况下，这两个部门应该有相同的制造和型号的仪器，以帮助转移。Mladek指出的一个问题是，当始发实验室和接收实验室使用不同供应商的仪器时，在试图转移气相色谱(GC)方法时遇到困难。
罗氏的分析开发人员在转移程序后的五年内支持他们的质量控制同事。BI质量控制人员需要访问开发记录，以防质量控制人员在生产中发现杂质，并需要在开发中进行验证。因此，持续的数据共享和协作对于两个组织的成功至关重要。

可复制数据的竞争

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分析开发:提交法规

分析程序的发展需要探索性工作，这可能导致进一步的实验或陷入死胡同。设计空间的开发，包括需要控制的参数的识别和关键质量属性(CQA)，对验证很重要。

NMEs分析程序开发和验证的数据和报告以及初始生产验证批次分析的总结结果用于新产品的监管提交。从两家公司的角度来看，通过质量控制访问这些数据非常重要。

如果美国市场需要上市许可，FDA将按照合规程序指南(CPG) 7346.832进行预批准检查。⁵在这里，三个目标(商业生产准备，符合申请和数据完整性审计)都涉及对提交给FDA的数据完整性的评估，如果相关，任何参考数据也在范围内。检查员需要快速检索电子数据进行审查，因此了解电子数据的位置至关重要。

质量控制:产品质量评审

根据EU和FDA GMP法规，公司需要执行APRs (FDA GMP)或PQRs (EU GMP)。这两种类型的复习有不同之处:

21 CFR 211.180(e)(1):“对具有代表性数量的批次进行评审，无论是批准的还是拒绝的，以及在适用的情况下，与该批次相关的记录。”¹
EU GMP第1章第1.10条:“所有批准的药品的定期或滚动质量审查，....目的验证现有工艺的一致性，原料药和成品的现行规范的适当性，强调任何趋势，并确定产品和工艺的改进。这种审查通常应每年进行并记录。”²

欧盟对PQR的要求更为全面，需要大量的数据检索和数据趋势。PQR的需求必须设计到实验室信息学应用程序中，以便为PQR生成大量电子表格。

Mladek和Dathe提到，他们的公司都在开发额外的数据库或数据湖来处理PQR数据。数据从源系统(如企业资源规划(ERP)和LIMS)中抽象出来，然后转移到数据存储库。重要的是要理解，在传输过程中必须保持数据的完整性，以便得出的任何结论都是基于可靠的数据。此外，两位受访者都提到，分析数据的解释需要由了解数据含义的分析科学家而不是不了解数据含义的统计学家进行审查。