DNA修复热点和“超级老人”:采访弗雷德“Rusty”Gage

我们的细胞是由坚硬的物质组成的。

“在身体的每个细胞中，每天都有成千上万的dna破坏事件发生，”他说弗雷德·"拉什蒂"·盖奇他是索尔克生物研究所所长，也是该研究所遗传学实验室的教授。如果没有我们细胞极其主动的修复系统，这些累积的攻击对我们的身体来说将是坏消息。

盖奇解释说:“这是由蛋白质组成的，它们在不断地调查DNA，寻找错误。英国神经科学协会2021年神经科学在线节就他的团队最近关于修复系统的发现进行了一次全体演讲。

DNA修复热点

虽然DNA可以自我修复的知识并不新鲜，但盖奇的团队由前博士后领导迪伦•里德他们第一次能够看到这种修复机制是如何优先修复成千上万的DNA损伤的。他们利用新颖的测序技术实现了这一壮举，Repair-seq．盖奇说:“对于神经元来说，当你观察它们集中修复的地方时，整个基因组中只有大约2%是有效修复发生的地方。”“我们称之为DNA修复热点。”

这些DNA块有什么特别之处呢?该团队的分析表明，修复蛋白机制针对的是三种类型的区域。首先是那些管理细胞特性的蛋白质编码。第二组目标是基因启动子，即DNA中启动基因转录的区域;这是制造细胞蛋白质的第一步。最后，研究小组观察到修复系统集中在所谓的进化保守序列上。盖奇说:“这些DNA序列在许多物种中都是一致的。”虽然这些区域是不可否认的重要区域，但目前还不清楚为什么修复机制会以牺牲DNA编码其他基本细胞功能为代价，专门涌向这些热点区域。“目前，我们正在对这些事件发生的地点进行分类。你可以推测为什么这些事件可能很重要，但它的因果关系呢? At this point we’re not there yet,” says Gage.

阿尔茨海默病和细胞身份危机

我们的细胞看门狗有巨大的内在偏见，这本身就是一个惊人的发现，但这对我们细胞的影响，尤其是随着年龄的增长，也很重要。盖奇的讲座研究了从阿尔茨海默病患者身上获得的皮肤细胞产生的神经元与从年龄匹配的健康人身上获得的神经元有何不同。这些差异最为明显的一类是细胞特征。这些基因在病变神经元中的表达明显减少。盖奇总结道:“在与细胞性质鉴定相关的基因中，修复的敏锐度有所下降，我发现这是显著的。”

盖奇解释说，这种受损的修复可能是由于细胞的修复装置转移到疾病机制造成的损伤上。在衰老的细胞中，能量水平降低，这意味着年轻时的修复系统可能能够处理保持身份和抵抗疾病的双重挑战，而不是让身份热点容易受到破坏。盖奇说:“这可能告诉你，解决基因组不稳定问题的一种方法可能是通过加强修复过程。”“与其把注意力完全集中在DNA损伤上，不如把修复和修复机制确定为维持基因组稳定的关键。”

这是盖奇最近纸显示了来自不同阿尔茨海默病患者的诱导神经元。图源:索尔克研究所

虽然这些发现都是新颖的，还需要做更多的研究来弄清楚它们与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的相关性，但它们为解决这些疾病的长期谜团打开了大门。

修复和老化的大脑

当检查死于阿尔茨海默病的人的大脑时，通常会发现它们被淀粉样蛋白和tau蛋白沉积物撕裂，这些迹象导致这些蛋白质成为该领域许多研究的目标。然而，在一些自然死亡的老年人中，没有认知问题，尸检显示出相同的蛋白质标记模式，甚至有时比那些死于严重疾病症状的人更严重。修复系统的差异能解释这些奇怪的发现吗?

“(这些发现)对我来说，也许淀粉样蛋白和tau蛋白不像以前那么重要了，”Gage说，“我们必须更深入地研究。我建议，其中一些测量方法，即观察这些基因组区域DNA修复的实际变化，具有更高的保真度。”

盖奇说，梳理出这些机制的应用可能远远超出了大脑疾病，甚至影响了COVID-19大流行中更令人困惑的一个方面——为什么年龄和背景相同、病毒载量相似的人，会有如此截然不同的疾病病程。“那些没有症状的人是什么让他们在面对挑战时能够恢复过来?盖奇说。“健康不仅仅是没有疾病，健康本身就是终点。我认为关注那些有适应力的人与关注那些受疾病严重影响的人同样重要。”

最后，盖奇提到了“超级老人”现象，即那些超过100岁却对健康影响相对较小的人。最让人好奇的是，这些人没有任何健康的一贯特征。

珍妮·卡尔芒去世，享年122岁，24年后仍是世界上最长寿的人，烟熏直到她死前5年。卡尔芒的监控系统里会不会有什么东西让她比同龄人活得更久?“我想看看她的DNA，”盖奇说。“在她大脑中的一个神经元上，看看她有什么样的DNA修复系统!”