识别神经退化的新药物靶点

神经退行性疾病是由逐步退化引起的神经细胞的结构和功能。全球人口的比例比以往任何时候都60岁及以上的增长速度,到2050年,它将增加21亿年相比9.01亿年的2015人。考虑到老龄化是一个和主要风险因素对于大多数神经退行性疾病,治疗迫切需要。

研究人员阿尔茨海默氏症研究英国牛津研究所药物发现正在努力的ccelerate发现治疗老年痴呆症和其他神经退行性疾病。在今年的ELRIG药物发现会议,教授保罗•布伦南牛津大学的最新进展进行讨论开发药物化合物新靶点神经炎症和亚细胞细胞器功能障碍的通路。

188金宝搏备用有幸与布伦南说,他的谈话中强调的话题进行深入探索。

劳拉·兰斯顿(LL):阿尔茨海默氏症研究英国牛津药物发现研究所(ODDI)关注两个目标区域。你能告诉我们更多关于你的工作在这些领域?

保罗•布伦南(PB):ODDI,目前我们在神经退行性疾病的工作集中在阿尔茨海默病(AD)——最常见的痴呆症和女性死亡的主要原因在英国,和帕金森病(PD),传统上被视为退行性运动障碍,但通常显示在晚期痴呆。

由于最近发现基因广告之间的联系和存在,我们有四个项目开发的药物治疗大脑中这一重要细胞系统。的最大挑战之一是做药物发现神经炎症,没有人知道什么时候和如何在广告或神经免疫系统出错时最好治疗的神经免疫成分的广告,但我们相信,有这么多的世界各地的利益存在,我们将有我们需要的答案的时候我们已经准备好测试药物的病人。

尽管神经炎症可能是重要的在大多数其他形式的神经退化,PD指向问题的遗传原因endo-lysosomal系统的细胞死亡,开球PD。endo-lysosomal系统是至关重要的细胞清除细胞废物和碎片不正常工作时,细胞死亡的负担下自己的浪费。我们正在四个目标,我们相信将调整endo-lysosomal系统,保持它的正常运转,保持神经元活得更长从而防止PD开发。

我在你的开始说话在2021年ELRIG药物发现,你强调三要素(小说、验证、容易处理)在考虑神经退化的目标时,你可以更详细的讨论这些吗?

铅:这是至关重要的,当工作在复杂的神经退行性疾病,大多数一生发展我们选择药物靶点验证——他们有强壮的生物治疗疾病链接和理由。我提到的药品安全在我谈话只是短暂的,但这是同样重要的目标选择。我们必须选择目标,将治疗或治愈疾病,如果我们调整但不会引起其他方面的影响,治疗不能比疾病本身更糟糕。

目标也可以开发药物-易处理的;在一天结束的时候,我们必须进入一个实验室,制造蛋白质,化验,发现和优化分子和每一步的技术挑战。幸运的是,太空易处理的目标是扩大作为新药开发模式。当我开始我的职业生涯在1995年药物发现,唯一现实的方式治疗中枢神经系统疾病与经典小分子。已经发生了巨大的变化在过去的26年里,新的药物形式像抗体,多肽、寡核苷酸、基因和细胞治疗从科幻小说的领域转移到非小说类和这些新类型的药物分子现在批准或在临床试验中。

制药和生物技术行业相比,学术药物发现研究更少的资金。ODDI,重要的是我们不要重复研究其他地方,可能只是浪费慈善的宝贵的研究经费。这就是为什么我们认为我们选择目标小说与世界上其他任何人工作,或者至少不会以同样的方式。新靶点也非常有吸引力的制药公司和生物技术公司与我们和基金合作研究。

我:你直观地描述了这三个要素如何影响对方,你的幻灯片似乎有一个良好的平衡是必要的,你可以精心设计的吗?

铅:最好的项目将被验证,并且易于小说。偶尔我们呕心沥血的三个如果其他两个是如此强烈。例如,与兄弟学院,伦敦大学学院药物发现研究所,我们正在开发催化剂的重要基因涉及目标广告被称为磷脂酶C-gamma 2 (PLCG2)。传统上,酶活化剂非常艰难的发现,和这个项目不会容易处理的空间,但在这种情况下,我们认为我们有一个新策略来应对这一挑战,但目标进行验证。

噢,你能告诉我们更多关于点头,远程雷达,pyrin domain-containing蛋白3 (NLRP3)和它在广告中的作用——你利用什么方法进一步研究这个问题?

铅:inflammasome NLRP3蛋白质很重要——一个巨大的细胞间蛋白质机器生产其他炎症蛋白质煽动广泛的神经炎症和损伤邻近的神经元。通过开发NLRP3抑制剂,我们将能够抑制神经炎症,防止死亡的神经元的损失导致广告。世界各地的许多药物发现组织正致力于NLRP3抑制剂但几乎都是集中在炎症细胞和疾病以外的大脑。他们追求不适合神经炎症的抑制剂,因为他们不进入大脑很好。我们设计和制作的抑制剂有更好的大脑活动,并将适用于治疗神经炎症。

你能告诉我们更多关于自动化的目标评估工具“目标DB”由你的同事吗Stephane De Cesco吗?这个工具如何帮助定义的因素做一个好的目标吗?

TargetDB从许多优秀的编译目标信息数据库,收集数据对人类基因和蛋白质,总结了关键属性在一个易于阅读和搜索的格式。此外,温顺的目标,如果没有了解感兴趣的一个特定的蛋白质,它会寻找更好的,通过推理非常相似的蛋白质和评估他们的温顺。TargetDB还使用machine-learned方法给每一个目标“druggability”得分基于已知的药物靶点的相似性。TargetDB用户输入单个基因或基因列表并总结提出了目标和druggability排名和其他的目标。这有助于我们优化的最佳目标进一步的研究。

保罗•布伦南说,劳拉·伊丽莎白·兰斯顿管理编辑技术网络。188金宝搏备用