神经退行性疾病的病理生理学:研究的新方法和最新进展

神经退行性疾病是一种异质性疾病，其特征是选择性功能障碍和人脑和脊髓中神经元、神经胶质细胞及其网络的进行性损失。结果，患者表现为进行性认知能力下降和/或运动功能障碍。例如，认知能力下降是阿尔茨海默病(AD)的主要特征，而运动缺陷则出现在肌萎缩侧索硬化症(ALS)、帕金森病(PD)和亨廷顿舞蹈病(HD)中。

“我们目前还不知道如何预防神经退行性过程，”他说塔蒂亚娜·罗森斯托克博士他是巴西São保罗大学的神经科学家和合作者教授，也是英国诺丁汉Sygnature Discovery的首席科学家。“为了阻止神经退行性变，我们正试图了解神经元和其他类型的细胞是如何以及为什么死亡的。我们相信这可能是预防甚至治愈神经退行性疾病的唯一方法。”

这些无法治愈和使人衰弱的疾病是患者及其家庭成员的巨大负担，也是全世界医疗和公共卫生面临的重大挑战。“目前，还没有治愈神经退行性变的方法，只有有限数量的疾病修饰疗法被确定，”他说Joana Gil-Mohapel博士她是加拿大维多利亚大学和英属哥伦比亚大学的神经科学家和助教。“尽管未来神经退行性疾病患者的前景可能看起来黯淡，但过去20年我们对神经退行性疾病病因的理解所取得的进展令人乐观。”

不同神经退行性疾病的共同机制

尽管神经退行性疾病的原因有很多，但研究表明神经退行性变的几种常见途径包括不溶性蛋白聚集物的积累、凋亡、坏死、兴奋性毒性和神经炎症。线粒体功能障碍下游氧化应激和自噬/溶酶体活性受损也是神经退行性变的重要因素。罗森斯托克的研究重点是神经元和星形胶质细胞中的线粒体在神经退行性疾病期间如何变得功能失调。

线粒体以三磷酸腺苷的形式产生能量，负责维持大脑和所有活细胞的内稳态。如果大脑缺乏能量，细胞就会开始失灵，最终死亡。因此，我们相信，研究线粒体在不同疾病中的作用可能是神经保护的最佳策略，”Rosenstock解释道。她在巴西的研究小组研究了神经元和星形胶质细胞中的这种机制。

大脑可塑性受损也代表了在神经退行性疾病中观察到的进行性认知和运动缺陷的关键病理机制。吉尔-莫哈佩尔解释说:“大脑的可塑性，尤其是成年海马神经的发生，在认知功能中发挥着重要作用。”她的研究方向集中在衰老和某些神经退行性疾病(如HD)如何影响可塑性。

动物模型忠实地再现了人类疾病

吉尔-莫哈佩尔对神经退行性疾病的研究主要集中在HD- - - - - -由亨廷顿基因突变引起的常染色体显性疾病。她目前在YAC128 HD转基因小鼠它们表达了包含128个CAG重复的整个人类HD基因，并表现出运动异常、认知功能障碍和模仿人类疾病的选择性神经病理学。jill - mohapel解释说:“我们已经在这些HD小鼠的运动症状出现之前检测到成年海马神经发生的变化，并用脑源性神经营养因子(BDNF)治疗，一种具有促神经发生作用的神经营养因子，预防了早期症状YAC128小鼠的情绪障碍。”她总结道:“这种方法具有巨大的转化潜力，因为它可以改善HD早期患者的生活质量。”

Rosenstock还研究了HD的遗传模型，包括YAC128小鼠。她现在正在研究渐冻症SOD1G93A小鼠模型。她解释说:“HD和ALS模型都类似于该疾病的表型和病理特征，包括选择性细胞死亡，亨廷顿蛋白积累和抗氧化酶超氧化物歧化酶1 (SOD1)水平和活性的降低。”这些模型是如何在小鼠中靶向神经退行性相关基因对研究神经退行性疾病的发病机制有价值的主要例子。

给药激毒素如喹啉酸，或线粒体抑制剂如鱼藤酮和3-硝基丙酸，可重现神经退行性疾病中发现的病变，也可研究神经退行性疾病的机制。Rosenstock说:“这种实验方法使我们能够研究特定疾病机制之间的相关性，如细胞死亡、线粒体失调和兴奋毒素诱导的氧化应激，以及神经退行性过程和行为改变的发展。”然而，病变模型有一些缺陷。吉尔-莫哈佩尔说:“由于饲养成本，损伤模型主要使用年轻动物，而注射毒素的急性损伤不允许进行性病理和疾病进展，就像在神经退行性疾病中看到的那样。”吉尔-莫哈佩尔解释说:“此外，在这些模型中测试的任何潜在的治疗干预通常都是在毒素之前或与毒素一起施用的，这并不模拟大多数治疗干预的时间过程。”

新一代的工具增加了神经退行性疾病病理生理学的知识

动物模型是了解神经退行性疾病病因的有力工具。然而,它们仍然存在局限性，有时对人类药物疗效的预测能力较差．动物模型的这些局限性可以通过直接研究人类的神经退行性疾病来解决。

罗森斯托克说:“我认为最大的突破是认识到在动物模型中发现的一些机制也存在于患者细胞中，包括外周血单个核细胞，甚至诱导多能干细胞来源的神经元。”她解释说:“使用诱导多能干细胞可以确保供体的遗传背景得以保留，任何测试过的药物都肯定会影响人类细胞，同时也最大限度地减少了对动物细胞的使用，遵循被称为3Rs的动物实验政策——替换、减少和改进。”

与许多由单基因突变引起的疾病相似，HD是一种有吸引力的基因治疗候选者。吉尔-莫哈佩尔说:“具体来说，选择性抑制突变的亨廷顿蛋白表达有望通过防止突变蛋白功能的毒性增加而不丧失其正常对应物的功能，从而延缓HD的发病并减轻其严重程度。”她解释说:“将HD患者的成纤维细胞与基因治疗结合使用的研究也提供了有希望的结果，这表明基于等位基因特异性sirna的治疗方法可能在临床上可行，对大量受影响的个体有益。”目前正在考虑的另一种用于HD的基因治疗方法是使用CRISPR-Cas9系统作为基因编辑工具。吉尔-莫哈佩尔说:“在HD病例中，使用患者来源的HD成纤维细胞进行的初步研究表明，突变的亨廷顿蛋白完全失活。”

尽管诱导多能干细胞和其他基于人体的模型已经在神经退行性疾病建模和药物筛选方面取得了实质性进展，但这些方法也存在一些缺陷。罗森斯托克强调说:“它们不模仿整个生物体，因此我们不能预测一种药物是否能在患者身上起作用，即使它在从人体分离出来的培养细胞中有效。”她补充说:“诱导多能干细胞的产生需要4-8周，这是一段很长的时间，而且每次培养只代表一个个体，这是一个非常有限的结果。”

候选疗法的新前沿

随着预期寿命的增加，迫切需要新的方法来治疗神经生殖疾病。由于对神经退行性变机制的认识不断增加，人们正在开展广泛的研究工作，以确定新的策略，以调节以前不可药物的靶点或在早期阶段管理疾病。

越来越多的证据表明表明HD涉及BDNF水平的显著变化，恢复这些水平可能对治疗有益。gill - mohapel说:“因为BDNF的血清水平被认为反映了它在大脑中的浓度，血清BDNF可能是HD大脑中发生的退行性过程的有用生物标志物，也可以测试治疗方法的有效性，特别是那些旨在恢复BDNF介导的营养支持的治疗方法。”

罗森斯托克说:“除了生长因子，神经退行性病理的核心生物标志物是氧化应激和促炎细胞因子。”“随着脑成像研究的进步，大脑代谢的变化也成为流行的生物标志物。”这些生物标记物有助于患者分层、靶点参与和结果评估。

gill - mohapel解释说:“干细胞疗法也被考虑用于神经退行性疾病，假设新的神经元可以取代受影响的大脑区域的退化神经元，从而改善疾病状况。”“大量在体外已开展了若干类型多能干细胞的特征研究，包括胚胎干细胞、间充质细胞和神经干细胞，其中一些研究为神经退行性疾病的新医学治疗提供了巨大的希望"。吉尔-莫哈佩尔补充说:“科学家们面临的挑战之一是为特定应用找到最佳的细胞来源。”

生物标志物和神经退行性疾病新疗法的研究进展热烈，但疾病修饰疗法仍然缺乏。gill - mohapel说:“限制这些新型治疗方法使用的一个关键障碍是许多化合物穿过血脑屏障的能力有限。”最近的使用纳米技术和纳米颗粒疗法可能有望促进个性化医疗，尽管这些技术仍处于起步阶段。

吉尔-莫哈佩尔总结道:“随着所有这些策略的进一步完善，HD和其他神经退行性疾病的治愈可能最终在我们的范围内。”

作者简介

莫甘娜·莫雷蒂博士是一位活跃的科学家和自由医学作家，拥有超过12年的研究经验。她拥有生物化学博士学位，在同行评议的生物医学文献中发表了数十篇文章，并热衷于以一种相关和影响生活的方式分享她的技术知识。