研究小组在小鼠身上逆转了阿尔茨海默病的临床症状

的世界卫生组织据估计，全世界有5000多万人患有痴呆症，阿尔茨海默病(AD)可能导致60-70%的病例。尽管获得了科学界越来越多的关注，但对阿尔茨海默病潜在分子基础的不完整理解意味着很难将基础研究转化为新的治疗方法。现在，在发表于基因组医学,Patrick Aloy博士，巴塞罗那IRB结构生物信息学和网络生物学实验室的负责人和他的同事们报告说，他们通过重新利用目前被批准用于治疗高血压和炎症的四种现有药物，成功地逆转了小鼠疾病的临床症状。

188金宝搏备用说话帕特里克Aloy，以了解有关这项研究的更多信息。

劳拉·兰斯顿:在阿尔茨海默病的发病、进展和晚期这三个阶段分别发生了什么?为什么在你的研究中了解疾病的阶段很重要?

帕特里克·阿洛伊(PA):基本上，在这项研究中，我们进行了双重比较:一方面是不同AD小鼠模型之间的比较，另一方面是疾病进展和健康衰老之间的比较。随着阿尔茨海默病的进展，有许多分子参与者改变了它们的调节，但它们的调节也会随着小鼠年龄的增长而改变，有效的治疗不应该集中在这些分子上。相反，通过比较疾病进展的动态(发病、进展和晚期)与衰老的生理过程(即年龄匹配的小鼠)，我们可以发现AD中确实失调的模块，而这些模块不仅仅是衰老的结果。这些是我们试图用化合物来修复的。

对现有药物进行再利用的主要好处是什么?

PA:有很多优点，但在这种情况下，我只强调两个。对阿尔茨海默病进行新的临床试验是一个漫长而昂贵的过程，因为我们需要对患者进行多年的治疗和随访。没有多少制药公司愿意这么做，因为，不幸的是，迄今为止，几种药物的好处充其量是有限的。此外，也许更重要的是，阿尔茨海默病的治疗必须是慢性的(即，多年)，我们需要非常安全的药物，这些药物已经被大量使用和随访。这是现有的药物，如非甾体抗炎药(NSAIDs)和抗高血压药，可以满足的条件。

今天李华学到两个问题，一个是计算机工具“化学检查器”，它被用来搜索有前途的药物化合物。

PA:的化学检查(CC)是一个提供小分子的加工、协调和即用型生物活性特征的资源。CC按照我们的思维方式，将数据分为五个层次，其复杂性不断增加药物活性:药物通常是一种有机分子(化学)，它与一个或几个蛋白质受体(靶标)相互作用，引发生物途径(网络)的扰动，并引发表型结果，这些结果可以在给病人(临床)之前通过基于细胞的分析(细胞)来测量。我们的资源包含了大约100万种化合物在广泛的生物环境中发挥作用的数据，提供了公共领域可用的小分子数据的丰富画像。它还提供了查询的机会，否则单独使用化学信息是不可能的。这些生物活性特征可以与生物实验(即差异基因表达)联系起来，这样我们就可以寻找能够匹配或恢复任何给定生物特征的小分子，例如，由某些致病突变的存在引起的生物特征。例如，在这项工作中，我们寻找能够恢复由熟悉的AD突变引起的转录和蛋白质丰度变化的批准药物。

今天李华学到了四种药物，它们可以有效地逆转小鼠AD的分子特征。

PA:在CC的帮助下，我们可以确定两组有可能恢复小鼠AD特征的药物-非甾体抗炎药和抗高血压药。然后，我们决定测试其中的六种化合物，出于新颖性的考虑，我们选择了那些以前没有在AD背景下测试过的化合物。我们发现其中四种(即非甾体抗炎药dexketoprofen和ettodolac以及抗高血压药penbutolol和benzroflumetiazide)有可能逆转在新物体识别测试中观察到的AD小鼠的认知障碍，该测试主要评估小鼠在新物体面前的好奇心。此外，与健康小鼠相比，这四种化合物的下调基因在阿尔茨海默病中均表现出上调，而喷布托洛尔也可以在一定程度上提高阿尔茨海默病小鼠中下调基因的表达。

今天李华学到了两个常用语:下一步，你打算做什么研究?

PA:我们在基础生物医学研究环境中工作，无法接触患者，因此我们的研究重点主要是临床前。我们肯定会进一步研究这些化合物在AD中的潜在作用机制，但不会对人类受试者进行跳跃。相反，我们以完全开放的形式公布了我们所有的数据，并希望医院的痴呆症部门考虑我们的结果。事实上，已经有了几个流行病学研究这也为我们在人类人群中的发现指明了方向(即，在半慢性状态下服用非甾体抗炎药或抗高血压药物的人群不太容易患AD)。

帕特里克·阿洛伊博士接受了技术网络总编辑劳拉·伊丽莎白·兰斯顿的采访。188金宝搏备用