迷幻药物的神经科学:章鱼，MDMA和治疗社会伤害

迷幻药长期以来一直被排斥在医学的边缘，被认为是治疗潜力有限的娱乐性药物。但随着去年裸盖菇素(psilocybin)获得突破性治疗地位，这一切都发生了改变。裸盖菇素是一种在迷幻蘑菇中发现的活性化合物，能够迅速逆转难治性抑郁症。这导致了人们对该领域的兴趣激增，新的研究机构开业，新的疾病被确定为迷幻疗法的目标。在我们最新的访谈系列中，我们与该领域的思想领袖讨论了致幻剂彻底改变临床神经科学的潜力。

当你想到致幻剂时，第一个想到的不是3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA)，也被称为摇头丸。虽然这种常用的派对药物作为迷幻药的地位仍在该领域的一些人争论，但MDMA已经与更“传统”的迷幻药一起成为神经药理学研究的热门话题，并从FDA获得了治疗创伤后应激障碍(PTSD)的“突破性治疗”地位。它对神经系统疾病的治疗潜力吸引了研究人员和狂热者的注意。在我们探索致幻剂神经科学系列的第一次采访中，我们采访了约翰霍普金斯大学副教授古尔Dölen，他花了多年时间探索MDMA对哺乳动物(以及最近的头足类动物)大脑的影响。

Ruairi Mackenzie (RM):在最近的一篇论文中，您将章鱼暴露在MDMA中。你能告诉我们为什么吗?

Gul Dölen (GD):多年前，人们开始怀疑迷幻药可能作用于血清素能系统，特别是MDMA已被证明与一种称为血清素转运体(SERT)的蛋白质相互作用。大多数人都听说过这种转运体的另一个名字，因为他们听说过像百忧解这样的药物，它是血清素转运体的阻滞剂。百忧解通过阻止5 -羟色胺转运体从突触中吸收额外的5 -羟色胺，从而使5 -羟色胺在突触中可用。因为百忧解阻断了这一作用，所以产生了更多的血清素。

MDMA的作用是逆转血清素转运体的方向。它不是吸走血清素，而是把它喷到突触里。它不仅使更多的血清素可用，而且实际上将更多的血清素推向突触。这是过去几十年人们关注的主要机制。当我们研究章鱼时，我们只是想知道一种进化上与人类如此遥远的动物——我们最后的共同祖先是在5.15亿年前——是否具有相同的血清素转运体，相似到如果我们给动物MDMA，它会导致动物的行为方式与我们所知道的MDMA使人类和其他哺乳动物的行为方式相同。

让我们超级兴奋的是，当我们给章鱼服用MDMA时，它们在我们为它们建造的三腔水箱的社交室中度过了更多的时间。这正是我们在老鼠身上做同样实验时所发生的。这有点令人兴奋和惊讶，因为章鱼通常不社交。对我们来说，MDMA可以促进一种通常不表现出社会行为的动物的社会行为，更不用说增加社会行为了。这表明，在章鱼的大脑中，支持社会行为的神经回路是存在的，但在繁殖期之外，当它们能够社会容忍时，它就被关闭了。MDMA所做的就是释放这种回路，让它们像交配时那样行动。

RM:你也进行了让老鼠接触MDMA的研究——你从这些实验中学到了什么?

GD:老鼠的研究有更多新奇的机制细节。我们开始研究MDMA的方式实际上是，首先我们发现了老鼠行为的一个全新的关键时期。大多数人都熟悉关键时期，因为他们都知道“老狗学不了新把戏”这句谚语。任何在成年后尝试学习第二语言的人都知道，这要难得多。当你还是个孩子的时候，你甚至没有意识到学习语言的努力，但作为成年人，当你尝试学习一门语言时，这是困难的。原因是大脑在年老时比年轻时学习信息的能力更差，因为它的可塑性更差。大脑的不同部分有不同的可塑性时间窗口。这些不同的时间窗口支持不同类型行为的学习和记忆。

这是语言和视觉的关键时期。我们发现，社会行为和形成社会依附也有一个关键时期。我们认为，这段社会奖励学习的关键时期就是为什么，例如，孩子们更容易受到同伴压力的影响，为什么他们有400个朋友，为什么他们总是在玩iphone。

他们贪得无厌地社交，而大多数成年人喜欢独处的时间，例如，在一周的会议之后，你需要一些安静的时间，当你没有太多的互动时。我们想知道的是，我们是否可以重新开启成年期的[社交]关键期。我们认为这在某些临床情况下可能很重要，例如，一个人在童年时期受到了社会伤害，这导致了成年后的各种适应不良行为:成瘾或创伤后应激障碍。

有一些理论认为这是早年社会伤害的结果。如果我们能重新打开这个关键时期，让他们在优化的条件下重新学习那些社会互动，这可能会有一些治疗价值。当我们在研究社会奖励学习的关键时期时，我们关注的一个机制是大脑伏隔核中[爱”荷尔蒙]催产素受体的发育调节。在哺乳动物中，伏隔核是大脑中负责性、毒品和摇滚的节点之一，是大脑的快感中心。在我做博士后的时候，我们已经证明了催产素作用于奖赏回路的伏隔核节点对于编码社会互动的奖赏价值非常重要。

我们在最近的一篇论文中发现伏隔核中感知催产素的催产素受体蛋白在发育过程中被下调了。这种受体的下调对应于动物一生中社会互动行为对帮助它们学习新事物变得不那么重要的时间。我们已经确定了这种机制，但我们知道，针对它来重新打开关键时期是困难的，因为尽管你可能听说过鼻内催产素，但当你把它喷到鼻子上时，它实际上不会进入大脑。

但后来我们想到了迷幻药MDMA。每个人都知道，当人们在派对上服用它时，他们变得非常社交，他们想拥抱每个人。它们形成了这些拥抱水坑!所以如果MDMA能以某种方式与我们的神经回路相互作用，重新打开关键时期，不是很酷吗?基本上，这就是我们所发现的。它导致催产素突触可塑性机制重新上线，使成年动物的大脑再次具有社会可塑性，就像动物幼年时期一样。我们认为，MDMA重新开启这一关键时期的特性，将非常有助于解释为什么这种药物对治疗创伤后应激障碍(PTSD)等疾病如此有效。它也给了我们一些关于我们下一步可能去哪里的提示;了解这一机制有助于我们建立其他潜在的应用，并找出我们如何调整这一关键时期以获得治疗益处。

RM:那么，我们应该在会议上分发MDMA吗?

GD我不知道你是怎么想的，但对我来说，做一个青少年是很困难的。关心别人对你的看法并不是没有精力消耗的。我认为作为一个成年人最大的好处就是不用担心那么多。我觉得这样挺好的。我想很多人的第一反应都是“太好了，我可以让我的大脑再次年轻了!”我想让自己各方面都年轻，为什么不让我的大脑也年轻呢?”我认为，当你成熟后，一旦你的群体成员关系稳定下来，将你的情感能量投入到其他事情上是一种适应。如果你有一个你想要解决的问题，那么你可能希望能够有选择性地瞄准这个关键时期，打开它，解决你的问题，然后再次关闭它。

RM:有社交障碍的障碍有治疗潜力吗?

GD:我认为还有很多其他疾病在他们的意识形态中我们不一定认为是社会性的，但实际上是。有很多证据表明，上瘾的人过去都有过社会伤害。很大比例的女性海洛因成瘾者在童年时曾遭受性虐待。对于那些有社会伤害成分的疾病，我认为有明显的潜在治疗联系。

即使没有社会伤害本身，我认为能够重新打开社会关键期是有用的。能够重新开启关键时期和你的治疗师重新建立治疗联盟，例如，能够信任某人，告诉他们一切已经恶化的事情，因为它是如此可怕，你无法看到它。我认为这是我们思考MDMA如何在社会学习的关键时期发挥治疗作用的另一种方式。

RM:这些药物在研究中受到非常严格的监管。监管与风险相称吗?

GD:我怀疑，FDA很快就会重新考虑他们对这些药物的安排。MDMA和裸盖菇素都是美国的一级药物。例如，可卡因是附表2，他们决定这样安排的原因是因为可卡因有一些治疗用途，我相信在牙科中是一种麻醉剂。目前还没有已知的致幻剂的治疗用途，但鉴于FDA刚刚给予致幻剂MDMA和裸盖菇素突破性治疗地位，这鼓励了这些药物的临床试验，将它们列为1级药物的理由将消失。

另一个将它们列为附表1的理由是它们很容易上瘾。据我所知，没有证据表明这些药物会让人上瘾。大多数服用裸盖菇素的人只服用一次，他们需要休息，他们对连续几个月服用另一剂药并不感兴趣。它并不是一种会以任何方式上瘾的药物。我认为这两个原因意味着这些药物将很快被重新安排。我希望。

RM:就研究中这些药物的可获得性而言，附表1分类意味着什么?

GD:拿到驾照要花很长时间。附表1药品需要单独的许可证。它和附表2药品的许可证不一样。我们的实验室花了大约8个月的时间才拿到附表1的许可证。食品药品监督管理局派人到这里来确保大楼的安全我们有合适的锁，保险箱，双锁和日志使用它的人在如何处理和处理它方面接受了适当的培训记录我们每次使用它的数量。

这涉及到很多科学，在你投入资源研究某个东西之前，你想要快速测试它。只是做一个快速的试点研究，如果它有效，那么你可以投入一个全职博士后，投入资源。当一种药物被列入附表1，而你没有附表1的许可证时，进行试点实验是不可行的。

很多疯狂的想法都没有实现，因为花八个月的时间去测试一个可能根本行不通的疯狂想法是不值得的。

RM:它们通常是最好的想法。

GD:我想是的。有了我们的章鱼MDMA的想法，如果不是因为我们已经获得了在PTSD和社会行为研究的关键时期使用MDMA的许可，我们永远不会开始用MDMA和章鱼。我认为很多科学都来自于那些一次性的，疯狂的，如果那种实验，如果你必须填写太多的文件，就不能完成，那不是很酷吗。

为了篇幅和清晰度，采访内容经过了编辑