表观遗传的力量和潜力老化时钟

背后的机制如何年龄几十年来一直在研究人员感兴趣的,以及我们如何衡量衰老感兴趣。国家老化研究所(NIA)强调的重要性了解衰老过程的动力学研究在其战略方向2020 - 2025年,以及强调需要干预减少的负担与年龄相关的疾病,如癌症、中风、老年痴呆症和其他条件。

如果我们可以预测一个人是否可能发展一种与年龄相关的疾病在以后的生活中?这可能使人们在发展一种与年龄相关的疾病的风险更高接受干预前,让他们更健康更久。表观遗传学能帮在这样一个追求吗?

表观遗传学描述化学修改的影响在我们的DNA改变基因表达。虽然有几种不同的表观遗传修饰,DNA甲基化研究最多的,因此是最好的理解。“DNA甲基化是一种化学修改我们的DNA,并没有改变我们的遗传密码但可以有点像变光开关关闭的基因,”里卡多。Marioni流行病学和生物统计学教授爱丁堡大学的解释道。甲基被添加到DNA胞嘧啶残基的酶称为DNA甲基转移酶,镇压行动DNA转录。在98%的病例中,甲基化发生在基因组胞嘧啶残基的位置与由磷酸鸟嘌呤残渣(CpG)。

表观遗传老化时钟是什么?

基因组甲基化标记在我们随着年龄改变。例如,CpG一半会有很高的几率被甲基化在一个20岁,但在这个位点甲基化可能会减少。在其他位点,相反可能是真实的;年轻人可能在那个CpG甲基化,甲基化标记的机会是随着年龄增加。“有损失的甲基化由于老化和甲基化。从统计学的角度来说,这是一个线性回归模型,”解释道史蒂夫·霍法人类遗传学和生物统计学教授加州大学洛杉矶分校的(加州大学洛杉矶分校)。得失这个机制被用来开发“后生老化时钟”,第一个是由霍 和他的合作者在2011年加州大学洛杉矶分校。

表观遗传老化时钟分析组成整个基因组的甲基化标记作为biostatistical措施的“生物系统的状态的变化随着时间的推移,“据Levine博士摩根女低音实验室首席研究员,还开发了一个表观遗传老化时钟作为一个研究生。然而,她认为,“时钟”一词可能会误导人,随着甲基化的变化来衡量“别发生在一组频率(如物理时钟)和不确定性比一个真正的倒计时时钟没有寿命发生在我们的身体。”

第一个后生时钟创建可以用来推断日历年龄——从摇篮到坟墓,但在过去的十年里,研究人员一直在开发不同的时钟,也可以用来预测 死亡率和疾病风险,被称为“第二代”时钟。

现有的第二代后生老化时钟的例子包括PhenoAge和GrimAge,后者是“死神的名字命名,”霍说。他解释说,表观遗传的各种迭代时钟”不同的逻辑构造”,尽管他承认的“实证发现”GrimAge提供了一个更好的衡量疾病风险。

时钟工作通过使用数组来测量甲基化DNA样本在指定位置,与当前数组提供信息~ 850000独特的位置。然后使用机器学习算法选择哪些地方最丰富和计算生物学年龄估计基于这些。时钟从300年至1000年间论文认定通常使用信息。

根据类型的时钟,甲基化在不同论文认定可用于年龄估计,和特定位点可以通过时钟的不同的加权算法。因此,一些时钟被认为是“更好”对于某些应用程序专家,尽管Levine警告说,“我们根本不知道为什么不同的甲基位置在每个时钟有不同的生物相关性”,意思是,我们没有一个完整的理解为什么一个时钟可能比另一个“更好的”。

新的表观遗传迭代老化时钟不断被开发,GrimAge的最新版本,在2022年晚些时候发布在最初使用时,显示改进的性能预测死亡率跨多个民族。

表观遗传老化时钟的应用程序

Horvath)形容这些时钟不仅老化时钟还“生命历程”时钟发育过程与衰老,虽然目前还没有在临床使用,表观遗传老化时钟可以提高我们对驱动衰老的分子机制的理解,或细胞通路随着年龄的影响。

在Marioni看来,最有可能的临床使用表观遗传老化时钟在精密医学能力,识别易感个体发展中一个特定的疾病通过表观遗传资料。这些信息可以被用来调整治疗,例如。

最近的一项研究发表在衰老细胞强调一个特定的条件,表观遗传的年龄可以应用在这个上下文。克隆hematopoesis(芯片)是一个不定的潜力白血病的前兆,癌症相关的体细胞突变出现在血液或骨髓细胞。它会影响大约10%的70 - 80岁,0.5 - -1%的情况下会发展成白血病。

悉达多贾斯瓦尔博士的斯坦福大学医学院 分析芯片的表观遗传时代运营商和计算每个参与者之间的差异的生物和实足年龄(被称为表观遗传年龄加速度)。两个子组出现了从数据:芯片载体与表观遗传年龄加速度大于0(即。,表观遗传年龄高于个人的实足年龄)和芯片载体与表观遗传年龄加速度(即低于0。,较低的表观遗传的年龄比个人的实际年龄)。

运营商表观年龄高的加速度值显示全因死亡率的风险更高,相比那些消极的表观遗传年龄加速度得分。这表明表观遗传的年龄可能是一个有价值的工具,用于识别芯片人群更需要临床干预。

表观遗传的年龄可以预测认知能力下降?

在2019年,一项研究由简·布瑞斯勒博士流行病学助理教授、人类遗传学和环境科学德克萨斯大学的建立,加速老化表观遗传与贫穷有关认知能力在一群中年黑人参与者在社区(ARIC)研究动脉粥样硬化的风险。bet188真人然后,结果被复制在欧洲一代苏格兰的参与者:苏格兰家庭健康研究和在欧洲美国ARIC研究的参与者。这项工作用了霍和所有DNAm老化时钟和,虽然加速老化与贫穷的认知能力,能和同事们发现加速度和年龄之间没有明显的联系变化在认知能力在六年的时间。

Marioni中也发现了相似的结果1936洛锡安的分析70年代,他们在他们年龄更大的表观遗传加速度测量使用霍DNAm时钟与在认知测试中的表现较差有关,但是年龄加速度不能被用来预测认知短随访期间的表现。

最近,一项研究来自西北大学,发表在老化探索blood-based表观遗传老化之间的关联,neuroimaging-based大脑老化和认知功能。这项研究旨在评估两种方法的效用,列为“小说衰老生物标记”预测认知功能,这可能是一个有用的生物标志物的痴呆症。

研究人员把一群中年人参与冠状动脉风险发展的年轻人(贲门)研究中,纵向项目开始于1983年。研究人员测量了参与者的表观遗传的年龄使用各种时钟,包括霍DNAm年龄,所有的DNAm年龄,GrimAge PhenoAge。在一段5 - 15年之后,参与者的认知能力是衡量,磁共振成像(MRI)脑部扫描。

“DNA甲基化在早些时候访问测量大脑核磁共振,因为分子变化可能发生在大脑结构变化,”作者写在报纸上。机器学习是用来计算每个参与者的“大脑时代”,基于核磁共振扫描。相关的两个衰老标记被参与者的表现在认知测试。

研究人员发现,加速表观遗传的年龄是预测的认知能力5 - 10年后,但只有在一个特定的时钟测试:GrimAge,与认知结果显著相关。

GrimAge加速度得分更高,或更高的大脑年龄比实际年龄,与贫穷相关后续的认知能力。GrimAge和大脑年龄是弱相关,表明他们提供补充信息相关的认知能力,并结合信息从两个小说衰老生物标志物提供了更准确的预测在今后的生活中认知能力下降。

“表观遗传时代是一个相对稳定的生物标志物,并有很强的长期预测认知功能的性能,而大脑年龄更动态地生物标志物可能改变时间与认知能力下降,”说忆南向郑西北大学预防医学助理教授,这项研究的作者。

担忧看着后生老化时,根据Marioni,“通常情况下,我们看到不同的DNA甲基化概要文件在不同的组织。“血液中的甲基化模式老化是否反映在大脑中那些尚不清楚,他补充道。

使用blood-based和大脑的老化,美国西北大学的研究人员,能确保blood-based表观遗传变化是反映更改其他生物系统在未来的研究。

在抗衰老研究表观遗传的时钟

超出了他们的效用在预测医学,表观遗传的时钟也可以用作“代理端点”来评估药物或其他抗衰老干预试验,防止人员有几十年的等待结果,莱文解释道。

在geroscience研究中,不同类型的生物标志物存在:

● 响应生物标志物,改变抗衰老干预的结果

● 预测生物标记物,生物标志物的水平的变化与健康相关的结果(这些也被称为预后生物标记如果他们预测健康结果相关条件的病人已经诊断)

● 代理标记,treatment-induced生物标志物的变化与健康相关的结果,获得了通过相同的生物学机制抗衰老治疗工作。

假设,假设,减少后生年龄是科学证明增加健康。如果开发出相应的抗衰老干预也运作减少一个人的表观遗传的年龄(例如,通过改变methylome),因此,我们可以假设药物增加健康。而不是等着看的个人生活多久,表观遗传老化时钟可以作为代理端点在临床试验中测试的干预。

然而,在他们的纸发表在GeroScience,史蒂文·卡明斯医学教授在加州大学的流行病学和生物统计学,Stephen Kritchevsky,维克森林大学老年学和老年医学教授,指出,随着表观遗传老化时钟测量许多衰老的生物机制的影响,他们可能就没那么敏感,一个特定的抗衰老干预的影响,只会影响老化的生物学机制之一。

我们才能期望后生时钟被带到诊所吗?

尽管一些公司提供表观遗传存在年龄测试,Horvath)警告说,表观遗传的年龄没有临床效用,这样的测试是“更有趣”。“人们不应该认为表观遗传时代取代标准临床生物标志物(如血压或血糖水平),”他说。他担心,由于一个人的表观遗传之间的复杂非线性关系的年龄和死亡风险,人们可能会误解他们的表观遗传年龄估计,这与它们的寿命。然而,“虽然(表观遗传老化时钟)不能够诊断疾病,他们提供洞察整体健康状态的个体,”莱文说。

“梦是这些甲基化生物标志物变得如此有价值,他们可以被用于年度体检,”霍仍在继续。从理论上讲,如果一个人的生理年龄(基于甲基化标记)升高,医生可以开出一个抗衰老治疗减缓或逆转后生老化的速率。”这样的干预并不存在,但这是梦,”霍说。

表观遗传的时钟的局限性

最大的表观遗传老化时钟的局限性之一是缺乏机械的理解,根据莱文。她的问题,“为什么某些论文认定改变甲基化状态与衰老吗?这些变化如何影响细胞和组织的功能吗?什么是可逆的,如何?“现在,我们根本不知道。同样,我们也不知道是否干预,改变一个人的表观遗传年龄健康和寿命将产生相应变化。

另一个瓶颈是时间。当前研究表观遗传评估老化疾病的生物标志物只有跨越20 - 30年。不能肯定地说,一个人的表观遗传年龄20将预测70年获得疾病的可能性。然而,阅读是乐观。他希望后生老化时钟有一天可以用于儿童危险分层,甚至在出生时。

表观遗传老化时钟也被认为是“嘈杂”,莱文说:“你可以得到截然不同的年龄估计当评估相同的样品两次,”她解释说。莱文和她的团队因此创造了一个统计方法降低机械噪音的表观遗传时钟,尽管如此,“通常,人们只是应用原始噪声方法(分析),”她说。

时使用表观遗传老化时钟来查找和测试抗衰老干预,也有监管障碍需要考虑。“FDA并不认为衰老是一种疾病”,霍解释道。“这很难生物技术产业开发药物……并找到投资者。”

他还指出,为了发展 振兴干预措施,我们需要一个有效的方法来衡量衰老。一个后生老化时钟本身可能还不够,因为他们只测量部分一个人的生理年龄。他表示,理想情况下,应该有一个自上而下的方法,选择几种生物标记作为老化评估的标准。

莱文也有类似的对衰老表观遗传领域的前景的看法。她设想,“在未来,将会有更多维度的老化,我们可以同时量化”,这是“关键”量化衰老细胞,组织和生物。