大流行后建立更强大的临床试验行业:模式引导设计

临床试验是为患者提供创新治疗的核心。新冠肺炎疫情再次强调了临床试验对公众的重要性，疫苗的快速开发和测试为打破全球封锁、走向正常提供了一条途径。然而，对COVID-19的关注导致许多试验被推迟、取消或缩减，这意味着针对其他地区患者的新药开发已经放缓。与此同时，它也暴露了该行业早已存在的缺陷。为了从大流行中恢复过来，航空业现在必须解决这些多年来一直困扰着它的根本问题。否则，进一步推迟新疗法开发的风险将会增加。

审判停留在过去

我们设计和实施临床试验的方式仍然很原始． 最近的研究 揭示了三分之一的试验需要显著改进，而另外三分之一需要大量修改。最后的三分之一需要多次修改，往往处于失败的边缘，大多数最终失败。

试验设计的缺陷在计划阶段并不明显。它们往往被伪装成较小的操作问题，例如试验地点选择不当，因为试验设计时没有考虑到实际的操作交付，原因是陈旧的方法和缺乏为决策提供信息的数据。这使得这些问题难以发现和解决。然而，如果发起人能够优化试验设计并减轻这些缺陷，建模“如果……会怎么样?”“在试验开始前设计和实施方案，注册成本将下降，因为需要的修订、研究地点和可能的患者更少。鉴于临床试验中的修正是由塔夫茨大学为了每项修改花费50万美元，赞助者评估将失败风险降至最低的方法至关重要。

转化试验设计

虽然没有所谓的“完美”协议设计，但目前的流程显然有改进的空间。一种已经显示出稳健结果的方法是基于模态值的协议设计。模态值是在历史试验数据中最常出现的数据值，因此有助于识别可能导致操作失败或延迟的潜在异常。使用模态值需要大量的历史试验数据，以找到最常用的方案元素，包括年龄、性别、治疗持续时间、结果指标和治疗比较指标、疾病指标、伴随药物、共病和实验室参数。换句话说，整个临床试验方案中所有可能的设计元素。然后，这些数据点用于应用基于模态值的设计。这种方法需要大量的数据量和数据类型，专业知识以及技术投资，结合机器学习、人工智能、自然语言处理和集成算法。

模态价值导向试验设计带来了巨大的好处，包括节省资金，并有可能彻底改变试验计划和实施的方式，包括提高合成控制臂的机会。更重要的是，如今，业界可以访问大量的已发布数据、公开数据和历史试验数据，这使得模态价值导向设计更加有效。

案例研究:计划不周的多发性硬化症研究强调了模态值可以提供帮助

为了探索试验设计中的问题，Phesi对一项多发性硬化症(MS)试验进行了分析(NCT00355134)．这项试验最初的设计只包括女性患者，乍一看似乎是合理的，因为这种疾病在女性中更为突出。然而，在分析了来自91个不同的多发性硬化症试验的29,000多名患者后，结果显示男性多发性硬化症患者的比例很大——导致女性和男性的比例为2:1。

此外，该试验规划阶段的问题导致了12次方案修订。当试验面临登记问题时，研究小组增加了25%的研究地点，并包括男性和女性患者。然而，这大大延长了登记周期时间，并导致患者群体偏离了2:1的比例。没有先发制人和广泛的方案设计分析，该试验面临严重的中断，这对患者的结果产生了负面影响。

对第二个MS试验的分析进一步揭示了模态值如何有助于最大限度地减少甚至消除协议修改。Phesi分析了一项二期MS试验(NCT00245622)，最初的设计只包括年龄在18到45岁之间的患者。然而，在检查了233个其他2期MS临床试验的数据后，患者年龄的行业模态值显示为18至55岁，这意味着最初的试验设计组成部分正在破坏注册工作和从试验中得出的任何医学结论。经过12个月的一系列协议修订后，试验设计最终回到了模态值。如果研究团队从一开始就采用模态价值导向设计，他们就不会浪费这么多的时间和金钱。坦率地说，有一部分失败的临床开发项目可能是由试验设计中可以避免的缺陷造成的。

反思的机会

大流行给制药行业提供了一个重新思考试验设计和实施方式的绝佳机会。如果发起人利用现有数据并采用模态价值指导试验设计方法，临床试验中的修正可以受到限制或完全避免。临床开发公司现在可以通过第三方供应商获得大量的合成患者数据，现在可以通过预测分析来分析这些数据，以优化试验设计。有了这些触手可及的数据，现在是时候让赞助商专注于如何利用这些数据，并最终更快地为患者提供关键的治疗方法。