精确精神病学能给我们治疗精神健康障碍的新方法吗?

21世纪以来，我们治疗身体疾病的能力有了显著的进步^圣世纪。但是，精神疾病的新疗法并没有与这一进展相匹配。泰生命科学该公司最近成立了一家新公司，旨在纠正这种不平衡。

PsyProtix公司由杜克大学(Duke University)分拆成立Chymia,有限责任公司．PsyProtix采用了一种基于精确医学原则的治疗大脑疾病的替代方法。为了了解更多关于PsyProtix和这种精确方法的信息，我们采访了atai的首席医疗官兼PsyProtix的首席执行官罗兰多·古铁雷斯-埃斯蒂诺博士。

莫莉·坎贝尔(主持人):我们的读者可能不熟悉，你能概括一下什么是精确精神病学吗?

罗兰多·古铁雷斯-埃斯蒂努:精确精神病学通过考虑个体临床和生物学特征，力求在治疗中实现更大的个性化。这与诊断和治疗精神健康障碍的传统做法不同，传统做法是将具有相似症状的不同种类的患者分组在一起，并以类似的方式治疗他们。

虽然肿瘤学等其他医学领域受益于更高的精确度，但治疗心理健康障碍的挑战和复杂性一直是创新的障碍。自2015年以来，肿瘤学领域已经批准了大约100种新药，其中许多可以提高癌症治疗的精确度，而在此期间，FDA批准的精神疾病药物只有7种。¹

由于神经精神疾病是如此的异质性，试图治疗单一生物靶点的方法将无法充分治疗需要有效治疗的患者的多样性。这就是为什么许多公司和研究人员现在正在寻求应用机器学习(ML)和人工智能(AI)来识别生物和表型特征的集群，从而个性化有效的治疗。

为了优化从人工智能技术中学习，我们需要更好的数据输入。在理解复杂心理健康障碍的生物学方面，研究已经取得了长足的进展，随着这一理解，出现了可检测的生物信号，即生物标记物。生物标志物可以是基因谱，也可以是在患者的组织、血液或脑脊液等样本中检测到的蛋白质和代谢物。通过遗传和表观遗传、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和神经影像学评估，有大量推定的生物标志物涉及神经精神疾病(尚未获得FDA批准)。从肿瘤学的发现中，精确精神病学的研究人员希望开发出用于精神疾病的“液体活检”，但我们仍处于早期阶段，产生精神病学范式转变所需的知识。

在atai，我们还利用多模态技术，如磁共振成像(MRI)和脑电图(EEG)等神经成像技术，以了解患者的特定大脑网络如何受到干扰，以及这些干扰如何影响对治疗的反应。

我们相信，更好的生物标记可以提高现有治疗的疗效。此外，基于生物标志物的方法可能使早期和可能的预防性干预成为可能，改善患者的预后。

Ruairi Mackenzie (RM):使用精确精神病学方法如何改善患者的医疗保健?

鲁柏:随着我们转向更加个性化的治疗，我们希望更好地满足患者的个人需求。通过这样做，我们相信我们可以显著减轻患者的疾病负担。

太多的精神疾病患者经历了一个艰难的过程，在找到有效的治疗方案之前，他们尝试了多种治疗方案。这种寻找治疗方法的试错过程可能极其低效和繁重。除了患者在寻求治疗时所经历的痛苦和失望之外，失去的时间还会以各种方式产生可怕的后果。许多精神健康状况不佳的人在日常生活中遇到了困难。他们的就业和生产力可能会受到影响，他们的人际关系也会受到影响。对许多人来说，精神健康障碍可能因合并症而复杂化;一种心理健康障碍加剧了另一种心理健康状况，和/或增加了中风或心脏病等身体疾病的可能性。这种心理和身体健康的相互作用可能导致健康状况和行为恶化，并恶化患者的结果。²

MC:到目前为止，我们对代谢机制了解多少抑郁症的潜在原因?

鲁柏:对于一些患有抑郁症的人来说，主要原因可能是一种基因的存在或不存在，这种基因编码一种特定的酶。在这些患者中，某些代谢途径可能被破坏，导致神经元不能正确发育，或者可能不正确地放电，过多或过少，导致他们抑郁。

这些患者可能患有相对简单的单因素抑郁症，而其他抑郁症患者的病因则更为复杂、多因素。但是，即使他们的抑郁症是“简单的”或“单因素的”，其原因一直是未知的。因此，这些患者可能从现有的治疗中获益甚微，因为导致他们特定形式抑郁症的机制与当前治疗的分子基础相去甚远。

我们的PsyProtix团队专注于应用代谢组学分析来更好地治疗抑郁症。代谢组学——大规模研究代谢的底物和产物(代谢物)，以及它们如何受到遗传和环境因素的影响——在提供与疾病发作/进展和药物干预相关的代谢差异的可靠定量信息方面表现出巨大的前景。代谢物是动态的(不像DNA)，几乎影响表型的每一个因素(从遗传学到微生物组)，以施加影响。代谢物水平的改变可能是某些异质性和多基因疾病的有用生物标志物。通过广泛撒网，代谢组学可以提供潜在的生物标志物，突出受影响的病理生理途径。

我们认为代谢因子的一个例子是酰基肉碱的作用，它可以提供对特定形式的抑郁症的关键见解，影响治疗难治性抑郁症(TRD)患者的亚群。这是一种脂质，通过帮助脂肪酸运输到线粒体，在细胞能量学中发挥作用。我们知道，通过在线粒体能量学中的这一重要作用，酰基肉碱参与了许多细胞通路的调节，包括大脑中神经递质的释放。一些研究指出，在代谢产物和遗传水平上，酰基肉碱与重度抑郁症、症状严重程度及其治疗有重要联系。^{3 - 6}

重要的是，与开发针对TRD患者的新型候选治疗方法相结合，在摄入试验化合物之前、期间或之后获得的代谢组学分析可以提供与患者对该干预反应相关的机制信息、生物标志物或模式。这些信息还将提供基于证据的反馈循环，为未来药物开发的选择提供信息。

RM:你新闻稿提到精确精神病学的因素包括基因、代谢、环境和生活方式。当我们对许多精神健康障碍的原因的理解仍然有限时，PsyProtix将如何权衡这些因素来决定最有效的治疗?

鲁柏:PsyProtix的代谢组学方法将寻找患者体内某些代谢物的存在、缺失、增加或减少。这些生物标记物可能有助于解释某些形式抑郁症的代谢伴随物，甚至可能确定有特定治疗需求的TRD患者的子集。

我们的研究将集中在确定酰基肉碱在抑郁症中的作用和预测治疗反应。正如我们所看到的，短链酰基肉碱的基线水平已被证明可以预测治疗结果。

在我们的临床试验中，我们将有能力纵向跟踪患者。由于迄今为止大多数其他已发表的研究都是横断面的，我们预计能够更好地探索样本中变异性较小的预后代谢生物标志物。这可能使我们能够识别代谢物，表明未来临床事件(即抑郁发作复发)的可能性。

此外，代谢组学和相关遗传分析强调了似乎与抑郁症亚型和治疗耐药性有关的关键酶。针对这个系统，可能与其他参与线粒体能量学的分子结合，可以为治疗目前使用的治疗方法不起作用的抑郁症提供有效的新方法。

MC:从“一刀切”的方法转向更个性化的方法来治疗精神疾病，有哪些挑战?

鲁柏:创新的、更精确的治疗方法肯定会大大改变目前的护理标准。然而，如果研究表明，通过更有针对性和个性化的方法，对患者的疗效和安全性有明显改善，我们确信这种转变将对患者有益。患者、护理人员和医疗保健提供者认识到心理健康的危机，都希望为有需要的患者提供更好的治疗。

引用:

1.美国食品和药物管理局。FDA的新药物:CDER的新分子实体和新的治疗性生物产品。2022年2月7日访问。https://www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products．

2.疾病控制和预防中心。心脏病和精神健康障碍。https://www.cdc.gov/heartdisease/mentalhealth.htm．2020年5月6日发布。2022年2月7日访问。

3.杨晓东，杨永强，Kastenmüller，等。基于基因组学的抑郁症酰基肉碱代谢的潜在因果作用的鉴定。https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.10.18.21265157v1.full-text．预印本发布于2021年10月19日。2022年2月7日访问。

4.李志强，李志强，等。重度抑郁症患者乙酰左旋肉碱缺乏。美国国立自然科学研究院．2018; 115 (34): 8627 - 8632. - doi:10.1073 / pnas.1801609115。

5.Cassol E, Misra V, Morgello S, Kirk GD, Mehta SH, Gabuzda D. hiv阳性和hiv阴性受试者抑郁症中单胺和酰基肉碱代谢物的改变。获得性免疫缺陷综合征．2015年,69(1):18-28。doi:10.1097 / QAI.0000000000000551．

6.马穆迪亚·德科尔迪，阿迈德，巴塔查里亚，等。酰基肉碱、胺和脂类的改变提示西酞普兰/艾司西酞普兰在重度抑郁症中的作用机制。Transl精神病学．2021; 11(1): 153。doi:10.1038 / s41398 - 020 - 01097 - 6．

Rolando Gutierrez-Esteinou博士接受了技术网络高级科学作家Ruairi J Mackenzie和Molly Campbell的采访188金宝搏备用