非致幻剂类似物可能改变神经精神病学的游戏规则

神经可塑性在患者从抑郁症等心理健康状况中恢复中起着重要作用。然而，传统的可塑性抗抑郁药需要很长时间才能起到缓解作用，而目前可用的速效心理塑化剂可能会导致上瘾或幻觉等不良影响，这意味着它们的使用被限制在受控的临床环境中。非致幻剂类似物可以解决其中一些问题，并为患者提供一种既容易获得又有效的治疗选择。

最近发表在细胞，一种预测致幻潜力的新型细胞成像平台被用于识别DLX-1，这是一种具有促进神经可塑性和抗抑郁特性的非致幻迷幻类似物。为了更多地了解DLX-1及其发现，188金宝搏备用David E. Olson是该研究的共同作者，也是该公司的联合创始人和首席科学官Delix疗法．在这次采访中，David也谈到了非致幻迷幻化合物的潜在商业、临床和科学意义。

安娜·麦克唐纳(AM):神经可塑性在患者从抑郁症和创伤后应激障碍等精神健康状况中恢复中发挥了什么作用?

David E. Olson (DO):在健康的个体中，前额叶皮层的神经元与大脑的其他区域交流，以调节动机、恐惧和奖励。然而，在抑郁症、创伤后应激障碍和相关疾病中，这些关键神经元会萎缩——它们的树突分支会缩回，许多突触会消失。抗抑郁药通过促进神经可塑性和重建前额叶皮层的突触连接来修复这些断裂的回路。然而，传统的抗抑郁药，如SSRIs，需要几周到几个月的时间来恢复这些失去的连接，这可能解释了为什么患者需要长期服用这些药物才能开始感觉更好。像氯胺酮、致幻剂和我们正在开发的非致幻化合物这样的心理塑化剂，能迅速促进神经可塑性，以修复抑郁症和相关疾病中受损的回路。

AM:你能给我们介绍一下心理塑化剂及其作用机制吗?使用它们有什么缺点吗?

做的事:心理塑化原是一种化合物，通过最终打开大脑中的TrkB和mTOR信号，迅速而有力地促进皮层神经元的结构和功能神经可塑性。这些是关键的激酶负责产生离子通道和结构蛋白必需的神经元生长和可塑性。一些众所周知的精神塑化剂，如氯胺酮和血清素能致幻剂，有几个与它们相关的缺点，如滥用倾向，潜在的心脏毒性和致幻作用。Delix专注于开发下一代心理塑化剂，能够重新连接病理神经回路，而不具有这些不良特性。

主持人:你最近在细胞证明了一种心理塑化剂的治疗潜力而没有致幻作用。你能告诉我们更多关于这项研究和它的发现吗?

做的事:我的同事林田和我设计了5-HT2A受体——一种负责致幻剂致幻特性的受体——让它只在与致幻化合物结合时才会发光。然后，我们使用该传感器将DLX-1(也称为AAZ)识别为非致幻配体，并使用一种化学试剂验证了这一结果在活的有机体内幻觉模型。接下来，我们测试了DLX-1在培养皿中生长的神经元中促进神经可塑性的能力，发现它与氯胺酮一样有效。最后，我们对DLX-1进行了两种不同的测试行为测试与动机和快感缺乏有关——这是抑郁症的重要方面。我们发现，尽管在啮齿动物中缺乏致幻作用，DLX-1在单次剂量后仍然能够产生强大而持久的抗抑郁作用。

AM:迷幻化合物的非致幻版本，如DLX-1，在科学、临床和商业上有什么影响?

做的事:从科学上讲，重要的是确定介导致幻剂致幻和抗抑郁作用的分子和电路水平机制是否不同，以便我们更好地理解精神疾病的神经生物学以及如何最好地治疗它们。从临床的角度来看，其影响是巨大的。虽然我非常希望像裸盖菇素这样的化合物有一天会被批准用于治疗抑郁症或其他大脑疾病，但我怀疑这些致幻分子只会出于各种原因被用作最后的手段。首先，考虑到需要医疗专业人员进行多次治疗以确保安全性，与迷幻辅助治疗相关的成本可能非常高。其次，有某些合并症或有精神病家族史的患者禁止使用迷幻剂辅助治疗。考虑到神经精神疾病的遗传重叠，这意味着很大一部分患者群体将不被允许参与迷幻剂辅助治疗。最后，很多病人不愿意服用迷幻药，因为它们会产生强烈的、有时会引起焦虑的影响。当你考虑到近20%的人在一生中的某个时候会患有大脑疾病时，很明显氯胺酮和迷幻药根本无法满足这种需求，因此，也许最适合那些尝试过其他一切方法的患者。我们真正需要的是可扩展的解决方案，人们可以带回家放在药柜里的新的一线治疗方法。我们唯一能做到这一点的方法就是使用没有滥用风险的非致幻化合物，这就是我联合创立Delix Therapeutics的原因。 The Delix platform leverages non-hallucinogenic psychoplastogens to re-wire pathological neural circuitry, and we think that these compounds will really be game changers for neuropsychiatry.

AM:你能告诉我们更多关于DLX-1的发现，以及Delix是如何发现其他非致幻剂类似物的吗?如何预测化合物的致幻潜力?

做的事:DLX-1是通过合理的化学设计发现的。重要的是要记住化合物的结构决定了它的功能。我们的药物化学家在神经药理学方面有深厚的专业知识，了解什么结构特征对产生致心性效应很重要，什么特征会导致幻觉。这使得我们能够使用每一种主要的迷幻药支架——色胺、麦角碱、安非他明、伊博加等等——并对这些分子进行适当的调整，以消除不受欢迎的性质，同时保留它们有益的致心理塑化作用。我们的图书馆已经大幅增长，现在包含了500多种不同的化学支架的新化合物。每个支架都有独特的特性，使其更适合某些适应症。我们还在研究先进的机器学习方法，使用我们内部的数据集来计算预测新型心理塑化原的结构。一旦我们设计并合成了这些化合物，我们就会对它们进行一系列的测试，以证明它们是有效的，同时没有致幻作用。为了测量化合物的致幻潜力，我们依靠psychLight，更传统的GPCR检测的组合，以及在活的有机体内模型。

AM:在非致幻性心理塑化剂广泛用于患者之前，还需要采取哪些进一步的步骤?

做的事:像所有药物一样，非致幻性心理塑化剂需要经过严格的测试，以确保安全性和有效性。Delix正在进行这些研究，我们希望在2022年之前有两种分子准备好进行临床试验，随后还会有其他几种分子。

David E. Olson接受了科技网络科学作家Anna MacDonald的采访。188金宝搏备用