针对异常细胞代谢治疗儿童脑癌
两种实验药物的方法,目标在癌症细胞代谢漏洞可能会延长生存和提高的有效性标准化疗高度积极类型的儿童脑癌。
约翰霍普金斯大学的研究结果报道Kimmel癌症中心的研究人员发表的两项研究。
小儿大脑成神经管细胞瘤是最常见的恶性肿瘤。肿瘤患者的一个子集被称为组3 MYC-amplified成神经管细胞瘤有不到25%的总体生存率。在这些患者中,促进MYC癌基因驱动癌症细胞生长通过改变细胞代谢。癌细胞的使用能源的方式不同于正常细胞,因此它们可能容易治疗目标MYC的异常代谢通路的下游。
在第一项研究中,3月22日发表在《神经病理学和实验神经学、儿科肿瘤学家和资深作者埃里克•拉伯,医学博士博士,肿瘤学副教授约翰霍普金斯大学医学院的,集中在代谢改变药物(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)。都是一种天然的化合物在成人和儿科癌症临床试验研究自1980年代以来,但它从来没有系统地测试MYC-driven脑瘤。
尽管不安全的儿童在早期癌症临床试验,它不是目前临床上可用。
领导的研究小组,芭芭拉•碎浆机M.A.S.博士主任约翰·霍普金斯药物发现和神经学教授约翰·霍普金斯大学医学院的,修改并增加其穿过血脑屏障的能力,创建一个前体药物,JHU395。前体药物,化学是改变药物只在肿瘤细胞被激活。
“的承诺高活性化合物是开发治疗不会伤害正常细胞,但可以优先发布脑癌细胞,”拉伯说。
在一组实验中,研究人员对人类high-MYC成神经管细胞瘤细胞系JHU395和堂。他们发现前体药物有效地抑制增长和杀死癌细胞在低浓度相比,不孤单。
接下来,老鼠轴承与JHU395植入人类成神经管细胞瘤肿瘤治疗。研究者发现治疗导致了MYC-driven选择性杀死癌细胞,而正常的脑细胞。此外,JHU395治疗显著延长生存。治疗老鼠住的近两倍,只要老鼠给予安慰剂。
“JHU395同样有效剂量较低,因为它有更好的穿透大脑的癌细胞,”拉伯说。“想出一个新的治疗可能减少副作用意味着我们可以结合药物更好的病人生存,这都是些什么。”
在另一项研究中,2月8日在线发表在癌症信件,拉贝和他的同事在其他三个癌症研究机构针对哺乳动物雷帕霉素复合物参与细胞代谢。癌细胞生长的蛋白质mTOR信号,侵入健康组织和抵抗治疗。
先前的研究表明,除了MYC基因高表达,积极儿科成神经管细胞瘤肿瘤有高层mTOR表达式,调查人员指向mTOR可能的治疗价值。生物信息学药物屏幕识别TAK228(也称为sapanisertib),一个brain-penetrating mTORC1/2激酶抑制剂作为一个潜在的有效代理孩子,拉伯说。
研究人员发现,TAK228抑制mTORC1/2,抑制肿瘤细胞生长和有效地杀死75% MYC-driven人类成神经管细胞瘤癌细胞。
接下来,研究者关注测量MYC-driven的异常代谢成神经管细胞瘤。在癌症,提高谷胱甘肽是一个是肿瘤细胞对化疗产生抗药性。谷胱甘肽特别允许细胞块含铂化疗药物的影响,如顺铂和卡铂。这些platinum-containing药物成神经管细胞瘤治疗的主要组件。在人类成神经管细胞瘤肿瘤生长在老鼠,拉贝和他的同事们发现,肿瘤细胞比正常大脑细胞谷胱甘肽。使用多余的谷胱甘肽可能是这些肿瘤细胞抵抗化疗的一种方式。
研究人员发现TAK228 mTOR抑制剂干扰和减少癌症细胞中谷胱甘肽合成。当他们对待老鼠high-MYC成神经管细胞瘤脑瘤TAK228和卡铂的组合,结合有效地杀死肿瘤细胞,延长生存超过药物单独使用。老鼠接受联合治疗的近两倍,只要控制住老鼠。combination-treated老鼠,20%被认为是很长的幸存者,生活近80天后开始的实验中,当所有控制老鼠死于他们在25天内肿瘤。
通过针对mTOR通路,TAK228克服了关键阻力机制,癌细胞有传统的化疗,”拉伯说。“这些MYC-driven癌症让大量的谷胱甘肽——他们增长如此迅速需要很多。TAK228减少他们,使他们容易受到化疗。”
“这是有价值的临床前数据为未来试验mTOR抑制剂与传统化疗,这可能最终改变孩子的结果将被诊断为MYC-driven成神经管细胞瘤,”他补充道。
引用:
1。范教授K,麦克斯韦MJ, Sweeney H, et al .小说谷氨酰胺拮抗剂JHU395抑制MYC-driven成神经管细胞瘤生长和凋亡。j . Neuropathol。Exp。神经。2021,80 (4):336 - 344。doi:10.1093 / jnen / nlab018
2。梅纳德再保险,波尔B, Hanaford AR, et al。TORC1/2激酶抑制耗尽谷胱甘肽和加强卡铂抑制的增长MYC-driven成神经管细胞瘤。癌症列托人。2021;504:137 - 145。doi:10.1016 / j.canlet.2021.02.001
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