如何研究退化的大脑

神经退行性疾病是由神经元的病理性死亡引起的——每种疾病都是由影响不同类别神经元和神经回路的一种特有的损失模式所定义的。一些神经退行性疾病的病因已经确定，特别是那些由特定DNA异常引起的疾病。但更常见的散发性神经退行性疾病的病因仍然是个谜。对于几乎所有这类疾病，寻找预防或停止退化的方法是很困难的正在进行的．

更好地了解每种疾病的进展方式和原因对于制定潜在的治疗策略和在临床试验期间监测干预措施的有效性都是必要的。以下是用于研究这些使人衰弱和日益常见的疾病的一些主要技术。

人类研究

死后脑组织

对死后大脑进行详细的组织学检查仍然是评估疾病神经病理程度的金标准。分析微观和宏观特征以将疾病进展划分为明确阶段的方案已针对每一种主要病症开发出来。例如，两者都使用Braak分段阿尔茨海默病(广告)和帕金森病(PD)和Vonsattel等人建立了五个等级的亨廷顿氏舞蹈症(高清)神经病理学。

将人们症状的病理程度与临床记录进行比较是这些数据的一个重要应用。然而，这样的分析可以揭示大脑结构和临床症状之间的不同关系。例如，Vonsattel等人在他们的原始报告中指出，5名临床表现为HD的患者没有明显的结构异常，而患有明显HD的患者则没有明显的结构异常广告或PD病理学可以表现出广泛的症状。

分期是寻求确定死后人类大脑疾病生物学贡献者的研究的重要组成部分。这类研究使用免疫组织化学而且原位杂交，观察疾病标志物和感兴趣的分子，看看它们的表达和分布如何变化。大多数疾病以疾病特异性蛋白质积累为标志，但也有与细胞应激、细胞死亡和炎症相关的泛疾病过程。此类研究的另一个重要工具是染色技术，用于标记正在死亡的细胞或指示死亡机制的细胞细胞死亡．

死后组织也可用于大规模分析基因表达或蛋白质丰度使用当代遗传或蛋白质组学分析方法。

生活的大脑

与提供单一的、最后的大脑快照的死后研究相反，临床和基础研究人员需要追踪活人神经退行性疾病的实时进展的方法。

最好的 生物标记物 将与疾病进展密切相关，足以提供诊断和预后信息。然而，在个体水平上不够敏感的方法仍然可以用于研究目的。个体患者的生物标志物监测在临床试验中越来越重要。此外，识别表明无症状者处于疾病前驱期的生物标志物的可能性将有助于检测 早期干预 ．

神经影像学

核磁共振成像(MRI)可以揭示神经退行性变过程中大脑的结构变化和功能变化。个别疾病与特定的萎缩模式相关，可以使用MRI监测。例如，纹状体区域的收缩是a HD进展的生物标志物 ，而在运动系统的各个节点的大小减少的自然历史 运动神经元病 (MND)。 扩散张量成像 (DTI)是MRI的一种变体，可用于研究白质变化。

功能性MRI在追踪神经生理学疾病相关变化以及它们如何随着时间的推移而发展方面也发挥着重要作用。例如，AD与 脑血流量减少 到颞叶和额叶皮层，这可以用来区分AD和其他痴呆原因。

PET成像为监测神经退行性疾病提供了特别的优势，因为它允许标记和可视化活体人脑中的特定分子。例如，与淀粉样肽和tau结合的放射性标记分子被用于成像这些分子在体内的积累和分布 广告 ，而有一个 配体范围 与多巴胺能系统的组成部分结合用来观察多巴胺能神经元的损失及其后果 PD ．

神经成像可以与临床测试一起使用，将结构和功能的大脑变化与症状学联系起来。此外，PET和MRI方法可以结合起来，将分子变化与萎缩或血流变化联系起来。

其他生物标记

除了对大脑进行直接成像——这是昂贵的，而且不能广泛使用——基础研究人员和临床医生都认为，追踪疾病进展需要更准确、更易于监测的生物标志物。

电生理技术——如脑电图，MEG和神经传导研究——可以帮助跟踪神经生理变化，例如大脑区域之间的通信变化或肌肉输出的变化 高时间分辨率 ．

许多努力也被花费在识别与疾病状态相关的生物流体分子上。因此，血液、尿液和脑脊液(CSF)是信息性代谢物或其他生物分子的潜在来源。举个例子， 在高清 脑脊液中神经灯丝蛋白的水平与疾病的进展相关，并可以区分致病突变携带者的前显和明显疾病，脑脊液中突变亨廷顿蛋白的水平也很有用。 在广告 ，血清神经丝光蛋白可能随病理变化而变化。正在进行的研究 广告 ， PD 而且 MND 所有这些都旨在为这些疾病建立更好的生物标志物。

遗传学

某些神经退行性疾病总是遗传异常的直接结果。例如，HD是在亨廷顿基因中CAG重复序列的致病扩展之后发生的，而脊髓性肌萎缩症(SMA)则有多种形式，每种形式都与不同的遗传病变有关。

对于更常见的，神经退行性疾病往往有 遗传亚型 由特定基因突变引起的疾病在临床上与散发性疾病难以区分。因此，早发性阿尔茨海默病可能是淀粉样前体蛋白或早老素1或2基因突变引起的。超氧化物歧化酶1的突变会导致家族性MND。

然而，特定基因突变和疾病发病率之间的关系通常不那么直接。相反，基因变异可以被认为是疾病的危险因素或疾病进展的调节剂。

无论如何，以更细的粒度定义神经退行性疾病风险的遗传结构仍然是一项积极的追求。研究涉及的基因的生物学，它们改变的蛋白产物和这些影响的系统将导致更好地理解疾病的病理生理学。尽管如此，事实证明这些目标令人沮丧地难以实现，例如(到目前为止)的失败 AD的淀粉样蛋白假说 产生有效的干预措施。

模型系统

为了进行人体不允许的侵入性机制研究，神经科学家长期以来一直试图开发模型系统，以概括人类神经退行性疾病的关键特征。拥有有效的模型系统在活的有机体内动物模型或在体外系统——允许对发病机理和病理生理学进行调查，对神经元损失如何影响网络功能进行电生理学调查，并对可能阻止退化或以其他方式保护或恢复大脑功能的化合物进行早期筛选。

动物模型

在早期的几十年里，基于选择性靶向特定神经元群体的神经毒素的动物模型占主导地位。一个突出的例子就是 帕金森症的MPTP模型 ．最近，研究人员更青睐基于遗传学的模型，认为这样的模型能更好地模拟人类的情景。

在人类群体中发现的致病突变可以尽可能忠实地引入小鼠或其他动物及其影响研究。然而，这并不总是像研究人员所希望或预测的那样简单，人类致病的突变并不总是会导致疾病状态 动物 ．因此，疾病相关基因可能需要在动物模型中过度表达，或者以人类种群中未见过的方式进行操纵，以诱导相似的基因 条件 ．

的 任何模型的有效性 因此，需要仔细评估。然而，这些模型确实为测试潜在的疗法提供了宝贵的机会，例如开发 HD的反义分子 ．

人体组织模型

一种新兴的替代神经退行性疾病动物模型的方法是使用来自 人源性诱导多能干细胞 (iPSC)。这种细胞可以单层生长，也可以用来形成三维的类脑器官。简单地说，从人体提取的成纤维细胞被重新编程为多能干细胞，而这些多能干细胞又转化为神经元或其他细胞类型。这样的细胞能够自我组织成 三维结构 形成了脑组织的某些特征。

起始细胞可以从任何人身上提取，这让研究人员可以根据他们希望进行实验的方式选择患者和对照组。也就是说，受试者可以根据他们的疾病表型或感兴趣的基因型选择，对照组可以是年龄匹配的或控制遗传因素的家庭成员。

这类研究尚处于早期阶段，但初步结果表明，研究人员有希望不仅在人类组织中研究疾病生物学的核心方面，而且还能在受到相关疾病影响的人的组织中研究。 例如 在ipsc衍生的神经元、胶质细胞和类器官中，操纵AD风险基因APOE4的后果都显示出特定的疾病相关表型。

神经炎症

虽然每种神经退行性疾病都有自己的病因和神经元损失的定义模式，但近年来，人们对神经退行性疾病所起的作用兴趣大增 免疫系统 ， 自噬 而且 炎症 在神经退化。特别是贡献 小神经胶质细胞 使退化吸引了 注意 ．研究炎症和小胶质细胞可能需要对死后组织进行染色， 神经影像学 方法，甚至制作 小胶质细胞样细胞 用它们来播种大脑类器官。