ALS-linked基因导致疾病通过改变遗传物质的形状
约翰·霍普金斯大学的研究人员说,他们发现了一种方法,最近发现的基因突变可能导致两个严重的神经系统疾病。而受影响的基因可能建立毒性RNA和没有足够的蛋白质,研究人员报告,问题的根源似乎堵塞创建缺陷遗传物质的突变。
研究小组,由奇偶光电Wang博士,生物化学和分子生物学和神经科学助理教授在约翰霍普金斯大学医学院,发现3月5日在《华尔街日报》报道大自然的的网站。
两年前,研究人员有关基因C9orf72命名它的位置在九人类染色体,肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),通常被称为卢伽雷氏症,额颞叶痴呆(FTD)。
在ALS,运动神经元,神经细胞之间传递消息,大脑肌肉退化,最终死亡,这逐渐麻痹病人。在FTD,神经元在大脑的额叶和颞叶死。一些科学家认为相同的基因和生物过程造成障碍,但有不同的症状,根据在大脑中。
C9orf72的突变称为hexanucleotide重复扩张,一个六个字母“单词”的DNA重复一遍又一遍,在一个基因的一部分,不包含说明做任何蛋白质。虽然是很正常的20这样的重复,一些患有肌萎缩性侧索硬化症或FTD几十个甚至几百个。研究表明突变可能负责零星的ALS的4 - 8%的病例——那种不一定遗传,在一些团体,多达40%的那种。
学习如何重复序列造成疾病,约翰霍普金斯大学的科学家们观察的结构组成基因的DNA和RNA携带其指示。虽然DNA和RNA通常被视为长链,他们可以群和旋度的三维结构。
使用DNA和RNA他们生了六个字母的“单词”重复,研究人员发现,两人都叫G-quadruplexes形成结构。在这些形态,鸟嘌呤——叫做“G”短,一个字母的重复DNA“词”——链接起来,使栈粘在一起就像微小的货架上。RNA也形成其他形状重复部分——发夹和凸起。研究人员推测,G-quadruplexes和其他结构可能会妨碍核酸的正常功能。
研究人员还发现,当细胞正在一个新的基于C9orf72链RNA基因,它往往通过中途失败,填充的细胞核的RNA不工作。
王先生和他的同事们说,坏了,成群RNA分子似乎是恶棍的疾病造成的重复DNA。他们计算的蛋白质绑定到“坏”RNA和列出了一个坚持的288种不同的蛋白质RNA和没有做他们的正常工作。
的蛋白质结合坏RNA是nucleolin,参与制造核糖体蛋白,构建蛋白质。大脑细胞的研究人员发现,健康的人,nucleolin在细胞核的一部分,它应该是在核糖体。但在细胞患有肌萎缩性侧索硬化症,nucleolin是分散在细胞核。这表明重复也可能破坏中发挥的重要功能rna结合蛋白如nucleolin,王说。
仍然有可能C9orf72的产品——它编码的蛋白质——将是重要的。”可能是同步——坏RNA的积累,加上你失去一些蛋白质本身的,”王说。但他表示,这项研究揭示基因如何影响RNA和蛋白质和引起疾病。
“王博士的论文中描述的研究打开一个新的ALS发病机理,通过提供洞察与C9orf72突变相关的生物学和识别潜在的治疗发展的前进道路,”玛格丽特·萨瑟兰说,博士项目负责人在国家神经疾病和中风研究所研究的资助者之一。
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出版
文章预览视图完全访问选项自然|文章打印电子邮件分享/收藏C9orf72核苷酸重复结构引发疾病的分子级联亚伦r . Haeusler克里斯托弗·j·唐纳利Goran Periz,埃里克·a·j·Simko帕特里克·g·肖Min-Sik Kim Nicholas j . Maragakis胡安·c·Troncoso Akhilesh Pandey,丽塔解决,杰弗里·d·Rothstein和奇偶光电王。C9orf72核苷酸重复启动疾病的分子级联结构。自然,2014年3月5日在线出版。doi: 10.1038 / nature13124
