行为的影响可能是由于酒精分解产物在大脑中产生
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研究人员已经证明,酒精代谢可以发生在老鼠大脑,由于酶的存在醛脱氢酶2 (ALDH2)。他们还表明,表达ALDH2的鼠标小脑调节行为效果与酒精中毒有关。论文发表自然的新陈代谢。
酒精的行为的影响
有几个已知的 短期不利影响 与酒精有关,包括但不限于,受损的运动协调、判断和浓度下降的损失。
行为的影响在人类和老鼠被认为是引起的分解产物的存在或产生的代谢物在酒精的代谢。醋酸,解毒的结果 乙醛可以传送到大脑,穿过血脑屏障,影响运动机能影响的信号 伽马氨基丁酸 ,一种抑制性神经递质在中枢神经系统。
“我们的之前的研究显示hepatocytic ALDH2导致酗酒行为。我们已经表明,liver-targeted ALDH2抑制可以减少酗酒但不适度饮酒,”说,该研究的通讯作者,博士李张, 神经科学综合实验室,国家酒精滥用与酒精中毒研究所,国立卫生研究院。
虽然已经建立,肝脏是酒精代谢的主要网站,中央机制的基本过程和代谢发生在多大程度上其他位置(例如,大脑)仍然是模棱两可的。
醛脱氢酶是什么?
醛脱氢酶是酶的家庭负责催化氧化醛 。他们可以大致分为两种亚型在肝脏 胞质(ALDH1)和线粒体(ALDH2)。ALDH2 扮演一个关键的角色在酒精的代谢乙醛转化为醋酸。乙醛 是一种有毒代谢物,可以导致细胞和DNA损伤。缺乏ALDH2的个人更容易受到乙醛的影响由于体内代谢物水平升高。几乎50%的东亚人缺乏一个活跃的线粒体同种型,这就可以解释酒精中毒的高频率观察和“酒精冲洗综合症”与“不活跃”的存在ALDH2 * 2 变体。张评论研究大脑中的ALDH2的挑战:“酒精代谢的关键酶存在大脑中只有在相对较低的水平。肝脏ALDH2相比,例如,大脑ALDH2的水平很低。ALDH2这使得很难研究大脑功能直到更敏感技术为区分开发中心(大脑)和周边(如肝)酒精分解代谢池。”
ALDH2的本地化
李张 和他的同事使用在体外和在活的有机体内方法调查cell-specific-distribution ALDH2的小脑和探索机制在大脑负责中毒相关行为的影响。
他们发现ALDH2的星形胶质细胞表达被称为小脑星形胶质细胞。的小脑参与平衡,姿势和运动协调。
章阐述了研究的方法:“我们使用一个高度敏感的RNA原位杂交(RNAscope)技术来识别astrocyte-specific ALDH2表达在人类和小鼠大脑切片。结合在活的有机体内和几个高分辨率磁共振光谱仪(夫人)在体外定量分析方法,我们测量了水平的酒精代谢物和小脑的神经递质程控(星形胶质细胞、神经元或肝细胞)具体ALDH2缺陷老鼠开发复杂的基因的方法。”
“重要的是让我们了解更多关于星形ALDH2的动态监管酒精药物动力学的大脑开发针对这些病患的治疗功能,”李博士张。
团队表明没有小脑星形ALDH2的小鼠呈现“耐药”,饮酒导致的运动障碍和平衡和协调能力似乎不受影响。此外,他们观察到的 星形ALDH2阻止海拔醋酸和GABA在大脑中。确认这些发现是直接相关的星形ALDH2的团队进行了实验,他们删除hepatocyticALDH2。这并不影响醋酸或大脑中GABA的水平。
“这ethanol-promoted acetate-GABA信号通路在我们观察到在活的有机体内实验也复制大脑切片和单星形胶质细胞电生理记录和单细胞蛋白测量(蛋白质组学),”张解释道。
“我们建议在脑星形胶质细胞促进乙醇代谢acetate-GABA合成,这将迫使一些行为在乙醇中毒ethanol-induced障碍等的协调和平衡能力。我们的实验表明这种在小脑ALDH2的作用,但这种酶也可能导致酒精影响其他大脑区域。”
研究者们认为他们的数据支持的假设“星形ALDH2控制生产、细胞和行为的影响酒精代谢物brain-region-specific的方式,“ALDH2影响运动机能的能力是大脑中与它的位置。
病患治疗目标函数
更全面地了解病患ALDH2及其在乙醇代谢作用可能有助于开发治疗。张讨论ALDH2的潜力在这种背景下,阐述了现有的治疗策略:“Alcohol-seeking行为控制ALDH2基因型。有几个ALDH2 inhibition-based药物可用于治疗酒精使用障碍(AUD)。”
尽管这些药物是有效减少饮酒行为,张警告称,他们也联系在一起不必要的负面影响。“慢性ALDH2抑制剂的使用可能会增加患癌症的风险开发在酗酒者,因为这些代理提升系统和地方乙醛的水平,”张说。
在努力限制不良反应的发生,张先生解释说,组织细胞类型特异的ALDH2抑制和治疗澳元提出了。
“一个非常最近的研究表明大脑醋酸源自饮酒导致酒精偏好和依赖。我们发现病患缺乏aldh2老鼠大脑中选择性地降低醋酸的生产在不改变大脑血液和乙醛含量、饮酒。它是可行的,特别是抑制星形ALDH2在大脑中,我们希望我们的研究可以作为依据新疗法的发展目标ALDH2病患治疗AUD,”张说。
醋酸“一旦我们理解的机制导致酒精行为的大脑,我们可以开发药物或其他治疗方法,以防止这些行动。”
参考: 金年代,曹问,杨F,等。脑乙醇代谢由星形ALDH2驱动器的行为影响乙醇中毒。Nat。金属底座。2021年。doi: 10.1038 / s42255 - 021 - 00357 - z
李与劳拉·伊丽莎白·兰斯顿张晓强,总编辑技术网络。188金宝搏备用
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