阻止DNA修复机制可以提高放射治疗胶质母细胞瘤
UT西南医学中心的研究人员已经证明在癌症细胞系和老鼠,阻断关键DNA修复机制可以提高放射治疗的有效性高致命性脑瘤称为恶性胶质瘤。
放射治疗导致DNA双链断裂,必须修复肿瘤保持增长。长久以来,科学家一直认为如果他们能找到一种方法来阻止维修,他们可以阻止肿瘤生长或至少减缓增长,从而延长患者的生存。阻止DNA修复治疗恶性胶质瘤是一个特别有吸引力的策略,因为这些高度抗肿瘤放射治疗。德州西南大学在一项研究中,研究人员证明了理论实际上在恶性胶质瘤的背景下工作。
“这项工作是有益的,因为这些发现表明阻断修复DNA双链断裂的可能是一个可行的选择对提高放射治疗恶性胶质瘤,”博士说Sandeep缅甸、放射肿瘤学副教授在西南大学分子辐射生物学的部门。
他的实验室工作理解DNA断裂修复的基本机制,改善癌症治疗的转化目标与DNA损伤因子。从他的实验室最近的研究表明细胞如何让两个主要途径之间的选择,用于修复DNA断裂——异源端加入(NHEJ)和同源重组(人力资源)。他的实验室发现,酶参与细胞分裂称为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)通过磷酸化的关键蛋白,激活人力资源EXO1。通过这种方式,人力资源的使用是与细胞分裂周期,这为癌症治疗有重要意义。这些发现发表在4月7日自然通讯。
虽然上面的基本研究描述了细胞如何选择NHEJ和人力资源之间的转化研究缅甸实验室演示了如何修复途径可以提高放射治疗恶性胶质瘤的阻塞。实验室的研究人员首次在胶质母细胞瘤细胞系能够显示,一种名为NVP-BEZ235的药物,这是对其他实体肿瘤在临床试验中,还可以抑制两个关键的DNA修复酶,DNA-PKcs ATM,分别为NHEJ和人力资源是至关重要的。虽然药物仅影响有限,当结合放射治疗,肿瘤细胞不能迅速修复DNA,拖延他们的成长。
而兴奋的细胞系的初步调查结果,研究人员仍然持谨慎态度,因为之前的努力识别DNA修复抑制剂使用时没有成功的生活模式——老鼠与恶性胶质瘤。药物开发治疗脑部肿瘤还必须交所谓的血脑屏障的生活模式。
但NVP-BEZ235药物可以成功地穿过血脑屏障,当管理与恶性胶质瘤和结合辐射小鼠,小鼠的肿瘤生长减缓和小鼠存活时间更长——60天相比,大约10天的药物或放疗。这些发现发表在了3月1日的问题临床癌症研究。
“结果是惊人的,”缅甸博士说。“如果你照射肿瘤,没什么事情发生,因为他们生长穿过辐射。单独给药,没什么事情发生。但是当你给这两个在一起,肿瘤生长明显延迟。毒品有一个非常显著的协同效应与辐射时。”
组合效应是很重要的,因为标准治疗人类恶性胶质瘤放射治疗,因此找到一种药物,提高放射治疗的有效性最终可能具有深远的临床意义。例如,这类药物可能允许低剂量x射线和伽马射线用于传统疗法,从而导致更少的副作用。
“辐射仍是主要的治疗,因此我们必须将与治疗的支柱,“缅甸博士说。
虽然研究结果提供证明的概念“机体”恶性胶质瘤在小鼠模型工作,需要进一步的研究和临床试验证明辐射与DNA修复的组合抑制剂是否会在人类中是有效的,缅甸博士警告说。
“双链DNA断裂是一把双刃剑,”他说。“一方面,导致癌症。另一方面,我们使用电离辐射和化疗导致双链断裂治疗该疾病。”
另一个他的实验室最近的出版物突出了这个明显的矛盾通过展示如何在鼠标辐射会引发恶性胶质瘤模型。这项研究,由美国国家航空航天局(NASA)集中在理解癌症风险从粒子辐射,宇航员的深空探测所面临的类型,现在被用于先进的癌症治疗,如质子和碳离子疗法。
缅甸博士的实验室使用高科技设备和大型粒子加速器的NASA空间辐射实验室在纽约布鲁克海文国家实验室产生沉重的离子,可用于照射glioblastoma-prone老鼠测试粒子辐射的致癌潜力以及其潜在的治疗用途。
“重粒子导致密集追踪的损失很难修复,“缅甸博士指出。“伽马或x射线,用于医学治疗,损害分散,在一天内修好。如果你检查老鼠大脑中与重粒子辐照,慢慢修复的损害,会持续数月之久。”
这些发现发表在3月17日致癌基因表明,胶质母细胞瘤的风险远远高于重粒子,从γ或x射线。本研究相关的医学领域,自电离辐射,甚至低剂量CT扫描,已报告增加脑瘤的风险,缅甸博士说。
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出版物
Catherine Hardebeck Nozomi Tomimatsu Bipasha穆克吉,莫莉•玛利亚Ilcheva, Cristel瓦妮莎卡马乔,詹妮尔路易斯哈里斯,马修·Porteus伯特兰略伦特,咕咕Khanna Sandeep缅甸。EXO1 CDKs 1和2的磷酸化调节DNA切除和修复途径的选择。自然通讯,2014年4月7日发表。doi: 10.1038 / ncomms4561
c·r·吉尔▽城堡,m . c . Hardebeck b·慕克吉n . Tomimatsu x高,j .严X.-J。谢,r . Bachoo l ., a . a . Habib美国缅甸。DNA双链断裂修复的双重抑制PI3K / mTOR抑制剂NVP-BEZ235胶质母细胞瘤的放射线增减的策略。临床癌症研究,2013年12月23日在线发表。doi: 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 13 - 1607
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