未能摧毁亨廷顿氏舞蹈症的有毒蛋白质有助于发展

的名字永远与他们的代表:疾病,破坏大脑的神经元,让整个地区枯萎而死。这些和其他所谓的神经退行性疾病往往与毒性蛋白的积累导致神经元死亡。

但现在,格莱斯顿研究所的科学家们已经发现,疾病进展的不是由于积聚的毒素本身,而是单个神经元的溶解能力。进一步,他们已经确定治疗目标,可以提高这种能力,从而保护大脑免受疾病的致命影响。

在最新一期的《自然化学生物学,研究人员在实验室里的格莱斯顿调查员史蒂夫·芬克贝涅医学博士,描述一个新开发的技术允许他们看到——第一次——单个神经元如何反击毒性蛋白的形成。集中他们的努力在亨廷顿氏舞蹈症的模型,研究团队观察不同类型的大脑神经元回应这个毒性物质和不同程度的成功,提供的线索,为什么疾病导致死亡的神经元在一个地区,而在另一个神经元。

“杭丁顿氏症——一种继承和致命的疾病,会导致肌肉协调的问题,认知和个性,特点是毒性物质的变异形式杭丁顿蛋白的大脑,”芬克贝涅解释他在格莱斯顿Taube-Koret神经退行性疾病研究中心。Finkbeiner也是加州大学旧金山分校的神经学和生理学教授,格莱斯顿的附属。

”一个由来已久的谜团在人员就是这个突变杭丁顿蛋白的积聚导致细胞退化和死亡,但先前的技术使它几乎不可能监控这个过程在细胞水平上,”他补充道。“在这项研究中,我们使用一个方法称为光学脉冲标记,或OPL,这让我们看到突变杭丁顿蛋白破坏大脑神经元,神经元。”

使用神经元从亨廷顿的啮齿动物模型中提取,团队工作OPL方法,跟踪的速度和效率,不同类型的神经元能够分解和溶解突变杭丁顿蛋白。细胞清除毒素的速度越快,时间越长神经元存活。

令人惊讶的是,该研究小组发现明显差异,不同类型的神经元的能力清除突变杭丁顿蛋白。纹状体神经元位于大脑区域参与运动,主要是受亨廷顿氏——尤其敏感。然而,神经元在其他地区,如皮层和小脑,事实却恰恰相反。他们追踪了纹状体神经元携带突变杭丁顿蛋白随着时间的推移,他们发现他们比那些更有可能死于其他大脑区域。

所有的细胞都取决于两个主要过程清除多余的蛋白质:ubiquitin-proteasome系统(UPS)和自噬。虽然他们的机制是不同的,他们的目标是相同的:吞噬蛋白质过剩,确保它们是有效的降解,不干扰正常的细胞活动。

研究小组发现,纹状体神经元自噬过程中断特别敏感。但是团队找到了解决这个问题的办法。他们人为加速自噬通过提高蛋白的活性Nrf2在这些神经元,进而延长细胞存活。

说:“如果我们能开发药物,促进Nrf2生产最容易亨廷顿氏舞蹈症的神经元,我们可能延长他们的生存,从而避免最坏影响的疾病,”前格拉德斯通博士后安德烈Tsvetkov,博士,该研究的主要作者。“重要的是,我们的研究结果也表明,大脑本身发展强大的应对机制对抗疾病,如亨廷顿氏舞蹈症。例如,人们才开始经历杭丁顿氏症的症状第四或第五个十年的生活——即使突变杭丁顿蛋白存在出生时,大脑的进一步证据的能力,避免疾病的影响。”

“我们的发现不仅告诉我们至关重要的疾病,如亨廷顿氏舞蹈症背后潜在的机制,但也提醒研究者关注致病蛋白质——而不是单个细胞如何应对——只是硬币的一面,“有请添加Finkbeiner。“真正理解复杂疾病如亨廷顿氏舞蹈症,我们还必须看大脑的自然防御机制进化而来,就像我们这里可以代表一种全新的治疗策略。”

蒙特塞拉特Arrasate博士萨米巴曼达,医学博士,博士和Punita Sharma博士也参与了这项研究在格拉德斯通,获得的支持国家神经疾病和中风研究所,国家老龄问题研究所,美国,亨廷顿氏舞蹈症学会Taube-Koret中心神经退行性疾病、遗传性疾病基金会Hilblom基金会加州再生医学研究所,国家研究资源中心和James e . Bashaw家庭。