FDA有争议地批准阿尔茨海默病药物Aducanumab:首次针对潜在的疾病机制

美国食品和药物管理局(FDA)今天宣布Biogen对阿尔茨海默病(AD)的研究性治疗单克隆抗体aducanumab的研究结果。该机构宣布，这种商品名为Aduhelm的化合物将通过FDA批准用于治疗加速审批途径．

这项宣布是在一致通过后宣布的拒绝FDA的独立咨询委员会将于2020年11月对该药物进行审查。自2019年3月Biogen暂停aducanumab的临床试验以来，这一过山车般的过程发生了巨大的变化。在那个时候，一个声明发布了两项III期AD试验ENGAGE (NCT 02477800)和EMERGE (NCT 02484547)，总结说试验“完成后不太可能达到其主要终点”

疯狂的旅程

最初的公告可能是故事的结尾，aducanumab将加入AD药物垃圾堆中的其他化合物的行列。自从nmda受体拮抗剂美金刚(memantine)被批准以来，还没有新的药物被批准用于治疗这种疾病批准在2003年。相反，此次批准证明了Biogen不放弃aducanumab的决定是正确的。

FDA药物评估和研究中心主任Patrizia Cavazzoni医学博士在一份声明中说:“AD是一种毁灭性的疾病，可以对被诊断患有这种疾病的人及其亲人的生活产生深远的影响。新闻稿．“目前可用的治疗方法只治疗疾病的症状;这种治疗方案是针对并影响AD潜在疾病过程的第一种治疗方法。”

2019年10月，百健宣布，随后的分析表明，该药物可以考虑批准。这种极不寻常的发展需要一些解释。

根据APOE ε4的不同，这两项III期试验将参与者分为安慰剂组、低剂量组和高剂量组基因型这是阿尔茨海默病的一个关键遗传风险因素。受试者在一系列认知测试中的表现是试验的主要终点。这项研究进行了徒劳的分析2018年12月，一项基于初步数据评估试验是否值得继续完成的测试。2019年3月的分析结果导致试验中止。

最初的无效分析分别包括ENGAGE和EMERGE的945例和803例患者。然而，在10月份的声明中，Biogen公司宣布，已经使用原始数据和从无用分析开始到试验结束三个月期间记录的额外数据进行了进一步的分析。该研究纳入了另外139名ENGAGE参与者和179名EMERGE参与者的数据。Biogen表示，这一额外的分析表明，该药物可以考虑获得FDA的批准，尽管只有在分析更大的EMERGE数据集时才计算出显著性。

不寻常的一步

FDA采取了不寻常的步骤，违背了他们独立顾问委员会批准aducanumab的建议。这项批准伴随着一个警告;FDA已经要求Biogen进行一项新的随机对照临床试验，称为iii期试验，以验证该药物的临床效益。如果药物在试验中失败，批准可能会被撤销。FDA指出，该药物在减少淀粉样蛋白负担方面的显著有效性，是其通过加速批准计划被接受的证据。FDA的声明表明，这种减少被用作“替代终点”，反映了该试验认知测试数据的复杂性和矛盾性。

伦敦大学学院(UCL)神经科学教授约翰·哈迪(John Hardy)是AD淀粉样蛋白假说的核心人物，该理论认为淀粉样蛋白的异常生理作用是AD病理的中心。淀粉样蛋白假说仍然是AD药物设计的主导理论- aducanumab靶向大脑中淀粉样蛋白斑块的积聚作为其作用机制的一部分。Hardy评论说:“虽然我很高兴aducanumab获得批准，但我们必须清楚，这充其量是一种边际效益的药物，只能帮助非常精心挑选的患者。我们将需要更好的淀粉样蛋白药物，我们将需要其他药物，例如，帮助处理tau/纠结病理，帮助小胶质细胞(大脑的免疫系统)有效地处理淀粉样蛋白沉积。”

对于批准aducanumab是否是该领域的正确方向，患者和医疗团体之间存在冲突。阿尔茨海默氏症协会是AD研究的最大非营利性资助者支持与此同时，由近6000名老年病学健康专家组成的美国老年病学学会发布了一份针对这种药物的报告信在FDA决定基于药物的证据基础，副作用和成本，鼓励拒绝单克隆抗体之前。

在一个声明英国科学媒体中心，非营利研究负责人理查德·奥克利博士阿尔茨海默氏症协会他称这一决定“很有希望”。英国阿尔茨海默病研究中心的首席执行官Hilary Evans说:“FDA今天的决定标志着寻找改变生活的阿尔茨海默病新疗法的关键时刻。此次批准对美国早期AD患者来说是积极的一步，我们欢迎Biogen有机会在批准后进行临床试验，以揭示更多关于aducanumab在现实世界中的潜在益处。Aducanumab将成为美国患者使用的第一种治疗潜在疾病本身的药物。这些额外研究的发现可能为新一代改变生命的药物治疗铺平道路。”

伦敦大学学院老年精神病学教授罗伯特·霍华德(Robert Howard)持不同意见，他说:“我认为批准aducanumab是一个严重的错误，只会对患者及其家人产生负面影响，可能会让正在进行的对有意义的痴呆症治疗方法的研究在未来十年中偏离正轨。”霍华德说，FDA有责任“回避”表明“药物可能不起作用”的数据。他补充说:“现在，我们将等待十年，直到每个人都清楚地认识到，这种治疗没有任何好处，只有高昂的医疗成本。”

在他的声明中，哈迪总结了对这一决定的不确定反应，其中既有谨慎的希望，也有怀疑的批评: 人们可以认为，这不是阿尔茨海默氏症的终结，而是治疗开始阶段的终结。”