基因测序项目揭示突变与致命的小儿大脑高级神经胶质瘤肿瘤
圣裘德儿童研究Hospital-Washington大学儿科癌症基因组计划已经确定了新的突变在小儿脑瘤称为高级神经胶质瘤(HGGs),这通常发生在年轻病人。今天的研究似乎是一种进步在线发表在《科学》杂志上自然遗传学。
发现源于最全面的努力尚未确定遗传错误驾驶这些致命的肿瘤。结果提供急需的药物开发,特别是对代理目标潜在的突变。这通常和其他研究显示这些突变根据病人年龄不同。HGGs代表15 - 20%的儿童的大脑和脊髓肿瘤。尽管积极治疗与手术、放疗和化疗,HGG的长期生存患者仍不到20%。
这项研究是四个同时发表在同一期自然遗传学该链接重复突变ACVR1为第一次癌症。研究人员发现,儿科癌症基因组项目ACVR1变异在32%的57患者诊断出患有一种亚型HGG称为漫射内在脑桥的神经胶质瘤(DIPG)。虽然DIPGs通常是5到10岁儿童中发现,ACVR1younger-than-average患者的突变发生最频繁。DIPG发生在脑干,控制至关重要的功能,不能手术切除。
研究人员还发现了变更NTRK基因使肿瘤发展年轻HGG发达在脑干的肿瘤患者。这个研究包括了10患者3岁或更年轻时被诊断出患有这种non-brainstem HGGs。其中,40%的人改变肿瘤三种NTRK基因和其他一些变化。的改变发生在一段NTRK基因参与调节细胞分裂融合与另一个基因的一部分。
“这些结果表明NTRK融合基因可能是非常有效的癌症发展的司机,有能力生成与其他一些肿瘤突变,“共同通讯作者苏珊·贝克说,博士,圣裘德发展神经生物学部门的一员。另一个通讯作者是张历程,博士,圣裘德计算生物学部门的一员。“我们想要看看这些肿瘤疗法可能会选择性地敏感目标的通路中断由于这些融合基因,”贝克说。
添加作者理查德·k·威尔逊博士基因组研究所主任圣路易斯华盛顿大学医学院的:“我们已经取得了一些令人兴奋的发现,可能会导致更有效的诊断和治疗这些特别恶心的肿瘤。”
在这项研究中,研究人员分析了127从118年HGGs儿科患者,包括全基因组测序的完成肿瘤和正常的DNA来自42个病人。更有针对性的排序进行了额外的肿瘤跟踪指令编码DNA被翻译成蛋白质,细胞的工作。
反复出现的ACVR1突变的一个子集DIPG病人是一个最大的惊喜,贝克说。ACVR1带有命令制造一种受体在细胞膜上的蛋白质。受体功能作为一个开关来控制一个名为骨形态形成蛋白的生化途径,或BMP。的途径帮助调节骨和其它组织的成长和发展。在斑马鱼和小鼠大脑细胞,研究人员发现ACVR1从DIPG突变导致了BMP途径不当和永久的开启。
在一种遗传疾病的人叫做fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP),相同的ACVR1突变导致不是癌症,但不同的机制导致异常生长的其他组织。FOP携带患者ACVR1每一个细胞的突变,基因突变DIPG患者的肿瘤细胞。“同样的突变是做一些非常不同的在这两个可怕的和罕见的疾病。我们不仅努力理解如何突变导致癌症,但也阻止BMP通路是否提供了一个新方法来治疗肿瘤,”贝克说。
的ACVR1经常与突变的基因发生突变,说明使组蛋白H3.1蛋白质。蛋白质通过其作用影响基因活性包装在细胞核DNA。突变组蛋白H3蛋白质家族首次报道在前面的儿科癌症基因组计划研究。贝克说,新发现表明这两个基因突变共同努力,使肿瘤细胞选择性优势在发展中脑干。
而ACVR1突变发生在脑干肿瘤,在HGGs NTRK融合基因被发现,整个大脑发达。通过结合不同的基因,融合基因会导致异常蛋白质的生产,破坏细胞的功能。融合基因被发现在几乎一半的儿科HGGs在这项研究中,但NTRK融合是最常见的。涉及的NTRK融合基因部分编码酪氨酸激酶域。这一领域作为一个开关来控制几个重要的监管机制在肿瘤细胞细胞经常出现故障。
NTRK融合基因已确定在其他小儿和成人脑部肿瘤。本研究首次报告在儿科HGGs的基因。的NTRK融合基因被确定通过有针对性的测序的RNA。RNA分子帮助的指令进行DNA转化为细胞的蛋白质做这项工作。这项研究是第一个包括分析HGGs RNA序列。
这项研究是儿科癌症基因组计划的一部分,测序完成正常和肿瘤基因组的700名年轻癌症患者。项目启动于2010年利用基因组测序技术的进步来提高理解和治疗的一些最积极的和最难理解的儿童癌症。
注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。
出版
帮派,亚历山大·K·迪亚兹,芭芭拉Paugh,雪莉L Rankin, Bensheng Ju,进李朱小燕,瞿Chunxu,湘Chen Junyuan张约翰·伊斯顿,迈克尔•Edmonson小兔,查尔斯•卢Panduka Nagahawatte,艾琳·荷得拉得,迈克尔•Rusch斯坦利磅,通林Arzu Onar-Thomas,罗伯特·休特马修·帕克,理查德•Kriwacki Pankaj Gupta, Jared Becksfort Lei,希瑟·L穆德,克里斯蒂·博格斯,Bhavin Vadodaria,唐纳德·Yergeau杰克罗素,罗伯特·富尔顿,克里•奥乔亚露辛达富尔顿,克里斯•琼斯弗雷德里克(Boop)一个,Alberto Broniscer Amar Gajjar辛西娅·惠特玛丁,伊莱恩·R狂欢节,理查德·K·威尔逊,迈克尔·R·泰勒James R唐宁,大卫·埃里森W历程,苏珊娜J贝克。扩散内在的基因组景观桥的神经胶质瘤和儿科神经胶质瘤non-brainstem高档。自然遗传学》2014年4月6日在线发表。doi: 10.1038 / ng.2938
