了解你的敌人:寡聚物在帕金森病发展中的作用
如果我们要理解和治疗帕金森症，这是必要的。然而，它也提出了一个存在主义问题，因为结论的一部分是，我们不会永远活下去!
帕金森病是最常见的神经系统疾病之一，仅在丹麦就有约7000人患有这种疾病。没有治愈的方法，而且症状还在继续恶化。这种疾病的发生是因为大脑中不同的神经死亡。其中包括形成多巴胺的神经细胞，多巴胺被称为大脑的“奖励物质”，也有助于控制我们的精细运动技能。
来自奥胡斯大学、南丹麦大学(SDU)和剑桥大学的一组研究人员刚刚在著名的《丹麦科学杂志》上发表了两项研究美国化学学会杂志（江淮),《应用化学》．这些研究提供了迄今为止对在帕金森病中起重要作用的特定蛋白质状态的行为的最佳见解。换句话说，他们已经详细地描绘出了我们在理解帕金森病过程中所面临的主要敌人。奥尔胡斯大学的丹尼尔·奥岑教授和他的同事尼古拉·洛伦岑和沃伊切赫·帕斯劳斯基最近在奥尔胡斯大学跨学科纳米科学中心(iNANO)为他们的博士论文进行了答辩。
蛋白质聚集杀死神经细胞
了解帕金森氏症发生和发展时大脑中究竟发生了什么是绝对必要的，不仅对预防和治疗症状，而且可能有一天会找到治愈方法。
然而，要了解帕金森氏症，了解敌人并非易事。我们发现得越多，图像就变得越复杂。
我们已经知道，这种疾病——以及其他神经系统疾病——的出现是因为体内的一些蛋白质结构开始聚集在一起。它们相互堆叠，逐渐形成所谓的纤维——又长又细的针状结构。从生物化学的角度来看，这是一个相当无聊的过程，因为蛋白质结构只是简单地堆叠在一起，而且原则上可以永远这样做下去。
更有趣的是观察导致聚合的中间阶段。当蛋白质形成原纤维时，一种中间聚集过程也会发生，形成低聚物，低聚物由少量蛋白质分子聚集在一起。可能是低聚物杀死了神经细胞，导致了帕金森病的症状。所以低聚物是我们想要控制的敌人。
关于敌人的突破性新知识
在他们的两项研究中，来自奥胡斯大学、南丹麦大学和剑桥大学的研究人员提供了迄今为止最详尽的寡聚物描述。到目前为止，普遍的看法是低聚物是原纤维的前体。然而，事实证明，原纤维的拮抗剂或竞争者是前体，它们能够减缓原纤维的形成。
研究人员发现有不同种类的低聚物。如果我们看一下大小，有两种类型是紧密相连的。一个很小的寡聚物，定义很清楚，一个较大的寡聚物，实际上是由较小的寡聚物组成的链。因此，低聚物能够以与原纤维相同的方式连接，但以抑制原纤维的链形式连接。Otzen教授说:“你可以说他们在研究纤维的形成过程中使用了扳手。”这可能有助于进一步转移人们对原纤维的关注，原纤维的形成过程与低聚物不同，原纤维本身不应该成为制药产品的目标。
敌人描述
我们的对手长什么样?研究人员现在可以为我们提供一个更好的答案。低聚物包括一个非常稳定的内部和一个更分散的球体，在它周围，蛋白质不那么紧密，它在那里稍微摆动
然而，图像甚至比这更复杂!因为如果你仔细观察这个小的寡聚物，这里也有两种类型。为了研究这一点，研究人员使用了非常先进的质谱技术，由SDU副教授Thomas Jørgensen和博士生Simon Mysling共同进行。Jørgensen副教授的氘交换(HDX)，可用于研究蛋白质不同部分的灵活性或松散结构。结果表明，两种具有不同柔韧性的低聚物可以同时存在。诚然，其中一种比另一种更容易“翻动”，但它非常稳定，不会变成原纤维，因为它不能“吸收”单体蛋白质，从而变得更大。这种低聚物简单地聚集在一起形成更大的低聚物，并且是主要的(有毒的)类型，对应于上面所示的结构。另一种类型(仅占总寡聚物种群的10%)能够吸收单体并成为(无害的)原纤维。
“你不能说我们现在已经解决了帕金森病的难题。我们当然没有，”Otzen教授说。“但我们在了解这种疾病的一个重要角色方面有了长足的进步。我们知道它的样子，它是如何产生的，以及它是如何影响其他原纤维的形成的，”他补充道。
“了解敌人的样子为我们提供了更好的工具来对抗它。这是一个非常精明和狡猾的对手，因为它结合了一个紧凑的核和一个扩散的外壳，”Otzen教授说。“我们还没有找到它的致命弱点，但我们已经有了一个更好的起点来解释发生了什么，并了解可以与低聚物结合的物质。我们将能够研究是否有物质可以促进低聚物的分布，例如，使它们‘抑制’有毒低聚物的形成，并促进无害类型的形成，从而继续成为原纤维，”他总结道。这些知识在开发药物和了解帕金森氏症方面是有用的。研究可以更有针对性，但基于这样的口号:你知道的越多，事情往往就越复杂。虽然我们了解敌人，但我们还不知道如何对付它。
存在主义方面
回到存在的问题上，因为像帕金森氏症这样的疾病在很大程度上是人类进步和幸福的表现。
低聚物的特别之处在于它们在体内没有作用。它们并不是为了做什么特别的事情而设计的。蛋白质聚集基本上是身体系统错误的一种表达，表明系统正在老化和疲劳。这意味着对于低聚物为什么会发生并不一定有一个简单的解释。在某种程度上，它们是蛋白质制造美丽结构能力的阴暗面，因为这也为它们提供了制造错误结构的机会。
他们开始变得棘手的事实在很大程度上是年龄越来越大的问题。过去，我们的身体会更早地衰竭，在身体的“系统错误”开始出现之前，我们会更早地死去。我们现在可以长得很老，但我们的身体绝不是为这么老而设计的。因此，即使我们现在对寡聚物有了更好的控制，我们也不应该期待一个简单的解释来解释帕金森氏症这样的疾病为什么会出现。帕金森氏症是一种“磨损”的情况，从我们自己的汽车修理工那里，我们知道一辆车有许多不同的磨损方式，在这里也一样。“在某种程度上，这是非常存在主义的。我们不可能长生不老，这就是为什么不能长生不老的原因之一。”Otzen教授说。他补充说:“这种事情在我们变老的时候才开始发生，但我们有希望推迟并将其后果最小化，这样我们就可以在更大程度上保持精神矍铄。”
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出版物
Nikolai Lorenzen, Søren Bang Nielsen, Alexander K. Buell, Jørn Døvling Kaspersen, Paolo Arosio, Brian Stougaard Vad, Wojciech Paslawski, Gunna Christiansen, Zuzana Valnickova-Hansen, Maria Andreasen, Jan J. Enghild, Jan Skov Pedersen, Christopher M. Dobson, Tuomas P. J. Knowles, Daniel Erik Otzen。稳定α-突触核蛋白低聚物在淀粉样蛋白形成分子事件中的作用。美国化学学会杂志，2014年2月16日在线出版。doi: 10.1021 / ja411577t
Wojciech Paslawski, Simon Mysling, Karen Thomsen, Thomas J. D. Jørgensen, Daniel E. Otzen。氢/氘交换质谱测定两种不同核心结构α-突触核蛋白低聚物的共存。Angewandte Chemie国际版，2014年4月16日在线出版。doi: 10.1002 / anie.201400491
