新方法治疗肌萎缩性侧索硬化症:重新评估旧药物
阻止分子参与ALS-drug阻力可能改善ALS疗法如何工作,建议重新评估的药物似乎失败了可能是合适的
肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),主要是运动神经元死亡的神经退行性疾病,通常会导致瘫痪和死亡2至5年的诊断。目前ALS没有治愈。尽管有前途的早期研究中,绝大多数的药物开发ALS已经失败。现在,研究人员已经发现了一个可能的解释。在11月20日发表的一项研究《神经病学临床和转化,研究人员表明,大脑的机械ALS患者排出毒素将逐步上升,这机器也释放药物用来治疗ALS,从而降低药物的治疗效果。这项工作表明,当这些水泵受阻,药物更有效地减缓疾病的进展在小鼠模型。
”这种机制,保护大脑和脊髓损伤的通过环境毒素,也将治疗药物作为威胁,水泵”说文章的第二作者Piera Pasinelli,神经科学博士,副教授,主任托马斯·杰斐逊大学ALS的温伯格单元研究。“屏蔽泵,或转运蛋白,改善小鼠肌萎缩性侧索硬化症药物的效果如何。”
“通过这些类型的细胞耐药性drug-pumps并不新鲜,”文章的第二作者大卫。Trotti说,神经科学博士,副教授,温伯格联合肌萎缩性侧索硬化症研究单位杰斐逊。“事实上,制药公司例行检查的新化合物与这些转运蛋白的相互作用,但他们通常在健康动物或个人支票。”Because of the investigators' background in pharmacological sciences and ALS research, examining the role of drug transporter proteins made sense. But rather than look at healthy mice, the researcher looked at how these interactions changed in mouse models of the disease over time.
在早些时候发表的研究,该组织表明,泵的功能改变了老鼠随着疾病的进展,与泵越来越活跃的症状变得更加严重。“ALS大脑和脊髓可能试图弥补这种疾病通过生成更多的泵,“Trotti博士说。但还不清楚这是否增加会影响治疗。
为了解决这个问题,研究者由Drs。Pasinelli Trotti,检测小鼠模型的ALS ALS的唯一药物批准使用的治疗和患者,利鲁唑。早期的研究表明,药物失去效力的患者随着病情的发展,和整体ALS患者的药物只有延长生存3 - 6个月。研究人员还选择利鲁唑因为他们知道它与两个泵,22 (P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP——首次发现的角色在乳腺癌耐药)。这两个泵可以有选择地被一个实验性的化合物称为elacridar让其他泵在大脑中不受影响。
团队治疗小鼠肌萎缩性侧索硬化症的组合药物(利鲁唑)和pump-blocker (elacridar)和显示,结合延长老鼠的寿命与利鲁唑治疗。重要的是,组合也缓解了一些症状,改善小鼠的肌肉力量和其他措施。
与大多数肌萎缩性侧索硬化症小鼠实验中,药物管理疾病的老鼠表现出症状之前试图推迟发病,Pasinelli和Trotti测试他们的假设模型,反映患者实际经验,在治疗开始时ALS症状变得明显。治疗肌萎缩性侧索硬化症小鼠利鲁唑症状出现时实际上提供了没有好处,但加上elacridar,显示明显的改进。
“事实上,elacridar选择性可能解释为什么我们没有看到明显的副作用:其他转运蛋白在大脑仍活跃和消除毒素。我们只是把那些允许利鲁唑泄露出来,“Pasinelli说。
这项发现也许可以解释为什么肌萎缩性侧索硬化症药物似乎工作最初,随着疾病的进展:失败的运动神经元变得更加受损,大脑创造了更多的泵试图消除伤害,也消除肌萎缩性侧索硬化症药物比以前更高的效率。
”研究为改善的功效已经ALS批准的药物,如果在人类临床试验研究结果适用,“Pasinelli博士说。”但更重要的是它还阐明了一个基本的ALS患者的病理机制在起作用,也许可以解释为什么许多治疗方法失败了,并建议重新审视这些疗法与选择性泵抑制剂在一起。”
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出版
核磁共振雅布隆斯基,等。抑制药物转运蛋白改善ALS疗法的效果。《神经病学临床和转化,11月20日2014年出版。doi: 10.1002 / acn3.141
