新发现代谢性寨卡病毒通路参与神经发生

巴西保罗州São的坎皮纳斯大学(UNICAMP)的研究人员已经从这种病毒感染患者的血清中鉴定出了作为寨卡病毒标记物的分子。

这一发现使研究小组发现了一个重要的细胞信号通路，参与了对寨卡病毒的免疫反应。这项研究于2017年10月发表在《微生物学前沿》杂志上。

“同样的细胞信号通路也参与了神经发生——新神经元形成的过程——并且在胚胎发育过程中非常活跃。我们知道，包括寨卡病毒在内的一些病毒会释放一种蛋白质，阻止这种信号级联，以逃避免疫系统，这也可能与小头畸形和其他中枢神经系统畸形有关，”该文章的第一作者卡洛斯·费尔南多·梅洛说。

这项研究总共涉及79名参与者，其中35人在感染急性期血液样本中检测病毒RNA的分子方法学检测呈阳性后被确诊为寨卡病毒。

当收集材料进行分析时，该研究中包括的其他34名患者表现出与寨卡病毒引起的症状类似的症状，如发烧、结膜炎和头痛，但寨卡病毒、登革热和基孔肯雅热检测呈阴性。第三组由10名没有感染症状的健康个体组成。

样本的收集和分析是Melo博士研究的一部分，由UNICAMP制药科学学院(FCF)教授、Innovare生物标志物实验室负责人Rodrigo Ramos Catharino提供FAPESP的支持和监督。

“我们将样本分为两组。其中一个只有寨卡病毒检测呈阳性的病例。另一组被认为是对照组，包含了检测呈阴性的有症状患者和健康志愿者的材料。我们这样做是为了避免出现与其他病原体引起的感染无关的寨卡病毒标记。”

参与者的血清在质谱仪中进行了分析，这种设备使科学家能够通过测量分子的质量来识别样本中存在的化合物。结果用一种被称为正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)的统计模型来解释。

Melo说:“这种方法使我们能够根据重要程度对样品之间的差异进行排序，从而确定区分两组的代谢物。”“我们惊讶地发现，感染患者的样本中含有血管紧张素1-7和血管紧张素I肽，它们是肾素-血管紧张素系统的一部分。”

他解释说，形成肾素-血管紧张素系统的肽、酶和细胞受体主要与血压和体液量的控制有关。然而，最近的研究表明，该系统的一些元素在对抗病毒的免疫反应中起着关键作用。

正如作者在文章中报道的那样，其他小组进行的实验表明，感染登革热病毒并使用氯沙坦或依那普利治疗的大鼠出现了更严重的病毒感染症状。这两种药物通过抑制血管紧张素转换酶(ACE)来对抗高血压，ACE将激素血管紧张素I转化为活性血管收缩素II。

在另一项实验中，经基因改造而不表达ACE的大鼠感染了呼吸道合胞病毒，随后呈现出比野生型大鼠(能够表达ACE)高5倍的病毒载量。

“来自科学文献的数据表明，在寨卡病毒的情况下，缩氨酸血管紧张素1-7和血管紧张素I参与了细胞免疫反应。显然，它们给出了开始自噬的信号(细胞内介质的结构被破坏)，以防止病毒的复制，但这是一个需要证实的假设，”Melo说。

科学家们还发现，阳性样本中含有一组脂质介质，这是血管紧张素与细胞受体结合时启动的信号级联的一部分。根据Melo的说法，这一发现证实了这些来自肾素-血管紧张素系统的肽参与了对寨卡病毒的免疫反应。

一个起点，两个结果

理论上导致被病毒感染的细胞自我毁灭以阻止感染的信号通路是由一种被称为雷帕霉素哺乳动物靶标(mTOR)的蛋白质介导的。在某些情况下，这种蛋白质可以调节神经发生的发生。人们对决定信号传递方式的因素知之甚少。

“我们知道，成人的神经发生远不如发育中的胚胎活跃。我们现在计划更详细地研究mTOR通路，以了解信号何时以及如何导致自噬或神经发生，”Melo说。

他补充说，这一知识可以为开发在寨卡病毒对中枢神经系统造成损害之前阻止寨卡病毒感染的疗法铺平道路。

未来的另一种可能性是使用血液中发现的标记物来帮助临床医生进行诊断。“我们可以使用相同的方法和不同的技术工具来获得一套区分阳性病例的标记，但要做到这一点，我们需要信息技术和数据处理方面的合作伙伴，以及继续研究的财政支持，”UNICAMP的博士后、文章的合著者Diogo de Oliveira说。

据Catharino说，这项研究提供了迄今为止人类感染寨卡病毒最完整的生理病理描述。“多亏了代谢组学的工具，我们成功地快速直接地识别了不寻常的感染标记(肽和脂质，而不是蛋白质和DNA)，而不需要模型或细胞培养。这是一种高度适用但完全新颖的方法，”他说。

这项研究多亏了与Zika-UNICAMP网络的研究人员的合作。“我们正在与网络合作，开发一种诊断两种生物液体的方法，”Catharino说。“我们需要合作伙伴和资金来继续下去。”